瑞馬唑侖全麻誘導對股骨骨折切開復位內固定手術患者的鎮靜效果*

丁后友 楊 芳

(安徽衛生健康職業學院附屬醫院麻醉科 安徽池州 247000)

切開復位內固定手術是臨床常見的術式之一，是一種通過手術的方式顯露骨折部位，對骨折端進行修正與復位，并根據骨折情況使用合適的內固定物，使復位后位置保持一致的治療方案。切開復位內固定可將影響骨折愈合的不利條件轉為有利條件[1]，還可避免外固定利于術后鍛煉，促進患者康復。研究表明[2]，在極度疼痛與肌肉痙攣的影響下，骨折復位的難度較高，因此切開復位術時對麻醉鎮靜的要求較高，需要在完全無痛與肌肉松弛的狀態下完成操作。丙泊酚是臨床常用的短效靜脈麻醉藥物，主要用于全身麻醉誘導與維持。瑞馬唑侖是新上市的鎮靜藥物，使用于無痛診療鎮靜、全身麻醉以及局麻鎮靜等多種領域中。該研究使用瑞馬唑侖與丙泊酚用于股骨骨折切開復位內固定手術患者全麻誘導中，分析兩種藥物對患者的鎮靜作用以及對認知功能的影響，為臨床用藥提供參考?，F報道如下：

1臨床資料與方法

1.1一般資料

2020年8月～2021年3月安徽衛生健康職業學院附屬醫院行股骨骨折切開復位內固定手術患者80例，根據樣本量計算公式以及相關參數[3]，計算得出對照組與觀察組樣本，每組均40例。納入標準：①所有患者均行切開復位內固定手術治療；②年齡<60歲；③病例資料信息齊全；④無手術禁忌癥；⑤家屬知曉研究內容，并簽署知情同意書。排除標準：①長期服用鎮靜或鎮痛藥物者；②合并嚴重心、肝、腎器官疾病者；③鎮痛藥物或麻醉藥物敏感史；④合并顱腦損傷與顱內高壓者本研究符合赫爾辛基宣言關于醫學倫理研究建議。兩組患者性別、年齡、體重指數、美國麻醉師協會(american society of anesthesiologists，ASA)分級等一般資料差異無統計學意義(p<0.05)，見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2實驗設計

采用隨機、雙盲對照研究，對照組行丙泊酚(廣東嘉博制藥有限公司，國藥準字H20051842)麻醉誘導，觀察組行瑞馬唑侖(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20190034)麻醉誘導，兩組均采用0.2 mg/kg阿曲庫銨(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20174008)、4 μg/kg芬太尼(河南羚銳制藥股份有限公司，國藥準字H20163277)維持麻醉。所有藥品均統一制作包裝，確保外觀相同，按照隨機表編號區分。

1.3麻醉方法

兩組患者均行股骨骨折切開復位內固定手術治療，入室后仰臥位，建立外周靜脈通路，輸注乳酸鈉林格液，監測患者心率(heart rate，HR)、心電圖(electrocardiogram，EGG)、腦電雙頻指數(bispectral index，BIS)、血氧飽和度(blood oxygen saturation，SpO2)，有創動脈穿刺置管術監測平均動脈壓(mean arterial pressure，MAP)、心指數(cardiac index，CI)與每搏輸出量指數(stroke volume index，SVI)。氣管插管全麻誘導：對照組30 s注射1.5 mg/kg丙泊酚，靜脈注射0.2 mg/kg阿曲庫銨、4 μg/kg芬太尼，待達到氣管插管條件時行氣管插管。麻醉誘導過程中若BIS持續>60，則注射0.5 mg/(kg·次)丙泊酚補救鎮靜。觀察組30 s靜注瑞馬唑侖0.3 mg/kg，靜脈注射0.2 mg/kg阿曲庫銨、4 μg/kg芬太尼，行氣管插管。麻醉誘導過程中若BIS持續>60時，靜注瑞馬唑侖0.05 mg/(kg·次)補救鎮靜，直至BIS≤60，間隔給藥時間>1 min。

1.4觀察指標

1.4.1麻醉指標及鎮靜效果評價 記錄起效時間(注射丙泊酚與瑞馬唑侖開始至BIS≤60的時間)、停藥后拔管時間、補救鎮靜率，以及麻醉誘導過程中高血壓、低血壓、心動過緩、低氧血癥發生情況；記錄患者麻醉誘導前(T0)、氣管插管時(T1)、拔管時(T2)、拔管后15 min(T3)時的HR、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)、收縮壓(systolic blood pressure，SBP)水平、血氧飽和度(oxygen saturation，SpO2)、呼氣末二氧化碳(end tidal carbon dioxide tension，PETCO2)水平。

1.4.2認知功能評價 采用簡易智力狀況檢查法(mini-mental state examination，MMSE)[4]量表評估并記錄術前、術后3 d、5 d的認知功能，主要包括時間、地點定向力、即刻記憶、注意力與計算力、延遲記憶、語言、視空間，共30項題目，分值0～30分，得分越高，患者認知功能越好，低于27分為認知功能受損，其中<10分為重度認知功能受損；10～20分為中度認知功能受損；21～26分為輕度認知功能受損。

1.4.3實驗室指標 采集術前、術后3 d兩組患者空腹靜脈血，分離血清后采用印跡法測定血清中Tau蛋白、p-Tau蛋白以及載脂蛋白E(apolipoprotein，ApoE)的表達。

1.4.4 Ramsay鎮靜評分[5]標準 1分：煩躁、焦慮不安；2分：安靜清醒；3分：嗜睡、依從性較強；4分：入睡速度快、可喚醒；5分：入睡狀態時對可喚醒有輕微反應；6分：深睡不醒。視覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)[6]：分值0～10分，得分越高，疼痛感越強烈。

1.5統計分析

2結果

2.1 兩組Ramsay鎮靜評分、VAS評分比較

兩組麻醉誘導起效時間、VAS接近，差異無統計學意義(p<0.05)；觀察組術后1 h、術后4 h的Ramsay評分低于對照組(p<0.05)，見表2。

表2 兩組Ramsay鎮靜評分、VAS評分比較分)

2.2 手術前后MMSE評分與認知障礙發生率

術前，兩組患者MMSE評分相當，術后3 d、5 d時觀察組高于對照組(p<0.05)，兩組認知功能障礙發生率相當(p>0.05)，見表3。

表3 兩組手術前后MMSE評分與認知障礙發生率比較

2.3 認知功能血清指標比較

與術前相比，兩組患者Tau蛋白、p-Tau蛋白以及ApoE水平均升高，觀察組上升幅度低于對照組(p<0.05)，見表4。

表4 兩組認知功能血清指標比較

2.4 不同時相血流動力學指標比較

T0時，兩組HR、SBP、DBP、SpO2、PETCO2水平相當(p>0.05)；T1、T2、T3時觀察組HR、SBP、DBP、SpO2、PETCO2水平均低于對照組(p<0.05)，見表5、6。

表5 兩組不同時相血流動力學指標比較

表6 兩組血氧指標比較

2.5 不良反應比較

觀察組低血壓、低氧血癥、注射痛不良反應發生率低于對照組(p<0.05)，見表7。

表7 不良反應發生率分析[n(%)]

3討論

股骨骨折切開復位內固定手術是臨床治療骨折患者常用手段之一，具有較好的臨床優勢，可使骨折端達到解剖復位，且有效的內固定可使患者較快的恢復運動功能，盡早下床活動，促進康復。但股骨骨折切開復位也存在一定的缺陷，如手術創傷較大，術后感染風險較大，且對于股骨近端骨質疏松者而言手術失敗率較高，因此實行該手術時應加強抗感染治療，積極避免術后感染發生；同時符合手術適應癥，杜絕股骨骨折切開復位手術禁忌癥患者，以期提高手術成功率。切開復位內固定術在骨折局部出血與疼痛的強烈刺激之下，患者極易發生休克，并發癥發生率高[7]，因此對麻醉的要求極高，需要完全無痛與肌肉松弛的情況下完成復位。目前臨床上麻醉誘導藥物選擇較多，如咪達唑侖與異丙酚各有優缺點，仍存在呼吸抑制、血壓下降、注射痛、藥物蓄積等缺陷[8]，難以兼具有效且安全的要求，合理選擇麻醉誘導藥物對手術成功率以及患者預后具有重要影響。

該研究結果顯示，觀察組術后1 h、術后4 h的Ramsay評分均低于對照組，提示瑞馬唑侖具有良好的鎮靜鎮痛效果，對患者血流動力學的影響較小。瑞馬唑侖是近年來新上市的鎮靜藥物，打破了國內外鎮靜藥物領域近30年無創性藥上市的局面，具有重要的現實意義。瑞馬唑侖是一種強速效的γ-氨基丁酸A型受體(γ-Aminobutyric acid type A，GABAa)激動劑[9]，主要作用于GABAa受體，抑制神經元的興奮性，還可通過氟馬西尼逆轉，用于全麻誘導時，兼具丙泊酚的有效性與咪達唑侖的安全性。瑞馬唑侖在無痛診療鎮靜、全身麻醉、ICU鎮靜以及局麻鎮靜等諸多領域中均有所使用，且取得滿意的鎮靜效果。

研究結果顯示，觀察組術后MMSE評分高于對照組，且Tau蛋白、p-Tau蛋白、ApoE水平低于對照組，提示瑞馬唑侖對患者認知功能的影響較小，但兩組患者認知功能障礙發生率相當，并差異無統計學意義。其原因考慮與瑞馬唑侖作為超短效藥特有的代謝方式以及特性有關[10]，瑞馬唑侖經非特異性血漿酯酶快速代謝，在機體內蓄積時間較短，同時代謝物活性較低，代謝物經腎臟排出，麻醉鎮靜殘留較小，麻醉恢復較快，對患者認知功能的影響較小。由于切開復位內固定手術創傷性較大，疼痛刺激感較強，患者交感神經興奮，極易造成血壓升高、心動過速，刺激突觸功能，致使血流動力學不穩定，影響患者的腦血流，進而術后出現認知紊亂現象[11]。而瑞馬唑侖則可改善這一現象，降低對認知功能的影響。Tau蛋白是機體的生理性蛋白，通常在人腦中Tau蛋白、p-Tau蛋白含量極低，認知功能障礙發生時Tau蛋白、p-Tau蛋白磷酸化后含量顯著增加[12]。ApoE在認知功能障礙的發病機制中發揮重要作用，神經細胞破壞后會誘導ApoE水平過量表達[13]，進一步使Tau蛋白磷酸化增加，損傷突觸功能與線粒體功能，從而加重對認知功能的損傷。研究證實[14]，瑞馬唑侖通過上調ApoE的表達，降低Tau蛋白的磷酸化程度，以降低對患者認知功能的損傷。MMSE是臨床常見的評估認知功能的量表指標，對評估患者認知功能具有重要的指導作用。近年來臨床對血清Tau蛋白、p-Tau蛋白、ApoE指標的研究不斷深入，部分學者認為上述血清指標可作為評估認知功能的客觀量化指標，對評估患者的認知功能具有重要的指導意義。錢煥麗等[15]研究中將瑞馬唑侖用于全麻腹腔鏡膽囊切除手術麻醉誘導中，結果顯示對患者認知功能影響較少，安全性較好。這一結論與該研究觀點一致。

觀察組氣管插管時、拔管時、拔管后15 min時觀察組HR、DBP、SBP、PETCO2水平均低于對照組。分析其原因，可能是瑞馬唑侖作為一種新型的水溶性短效苯二氮類藥物，其作用機制與咪達唑侖類似，通過作用于GABAa受體，促使GABAa受體活性增強，由于細胞外氯離子濃度高于細胞內，促使氯離子順濃度梯度進入細胞內[16]，進而使細胞內膜電位增加，引起超極化，致使興奮性降低，從而抑制神經元電活動，產生鎮靜作用。研究指出[17]，瑞馬唑侖靜脈注射后，可在體內快速被非特異性酯酶水解成唑侖丙酸，該物質對GABAa受體的親和力較低，幾乎不具備藥理活性，因此患者術后恢復較快。HR、DBP、SBP、PETCO2水平是臨床評估患者圍術期血流動力學的常見指標，血流動力學指標穩定是評估鎮靜鎮痛藥物效果的重要指標。相關研究證實[18]，瑞馬唑侖可延長起效時間，且對患者HR、血壓的影響較小，血流動力學趨于穩定；并具有較好的鎮靜效果。與該研究觀點一致。

該研究結果顯示，觀察組幾乎未發生低血壓、低氧血癥、心動過緩、注射痛等不良反應，具有較好的安全性。研究證實[19]，瑞馬唑侖在體內代謝迅速，幾乎不會蓄積，且無注射痛，安全性較好，與咪達唑侖類似。由于股骨骨折切開復位手術難度較高，對麻醉的要求較為嚴格，瑞馬唑侖避免了丙泊酚與咪達唑侖兩種藥物的缺點，與咪達唑侖相比，1 min可達血藥濃度峰值，在患者體內滯留時間僅為咪達唑侖的1/7，且半衰期為1 h，起效快速，可達到較好的鎮靜效果，且具有良好的可控性，通過抑制神經元的興奮性，減少機體活動，同時對循環系統影響較少，對血流動力學影響較小，利于手術的進行與完成。使用瑞馬唑侖鎮靜期間應密切關注血壓，若出現低血壓現象，應立即予以處理，必要時可根據實際情況予以升壓藥物處理。BIS可通過具體的數值直觀反映患者鎮靜深度，便于手術期間調控給藥。大量實驗證實[20]，瑞馬唑侖在0.075～0.300 mg/kg的范圍內遞增給藥可促使鎮靜加深，BIS值為40～65時處于麻醉狀態。目前臨床中關于瑞馬唑侖用于切開復位內固定手術麻醉誘導的相關研究極少，該研究創新性地運用瑞馬唑侖于股骨骨折切開復位內固定手術患者麻醉管理中，取得較好的麻醉、鎮靜效果，且對患者的認知功能與血流動力學影響較小，具有較好的安全性。瑞馬唑侖具有丙泊酚的有效性以及咪達唑侖的安全性，起效快、可控性好、代謝產物無活性、術后恢復快等諸多優勢，幾乎不會產生低血氧癥、注射痛等不良反應，具有較好的運用前景。但研究仍存在不足，關于瑞馬唑侖對患者認知功能影響的作用機制仍需進一步、深入研究。

綜上所述，瑞馬唑侖作為一種超短效GABAa受體激動劑，用于股骨骨折切開復位內固定手術時具有較好的鎮靜作用，對患者心率、血壓以及認知功能的影響較小，起效時間延長，鎮靜效果滿意；且代謝迅速，藥效不蓄積，兼具安全性與有效性，具有良好的運用前景。