坤泰膠囊對圍絕經期綜合征治療作用的研究

彭璐，張洋，吳筆，徐麗（.北華大學臨床醫學院，吉林 吉林 3203，2.北華大學附屬醫院，吉林 吉林 320）

圍絕經期綜合征（peripheral menopause syndrome，PMS）是女性在絕經前后激素紊亂后出現的月經紊亂、血管舒縮、自主神經失調等癥狀，以上癥狀從卵巢功能衰退開始一直伴隨到絕經后[1]。80%女性在44～54 歲期間絕經[2]。在1990 全球相關調查中發現，年齡大于50 歲的女性到2030 年的數值將接近12億，而中國該群體人數將占據全球首位，達到全球總人數的23%[3]。

圍絕經期因生理因素致使身體出現的一系列癥狀，嚴重影響著女性的生活以及工作[4]。一項全國抽樣調查結果發現，在45～55歲女性中，患有PMS的比例達到92.1%，圍絕經期癥狀評分高則與心理因素、睡眠差、患有慢性疾病、社會因素（離異、喪偶、農村女性）等多種因素有關[5]。另一項研究發現[6]，PMS 患病情況與家庭不和睦、高教育水平腦力勞動女性、月經不調等相關。1/5 的中國女性已經進入圍絕經期，在87.5%有癥狀的女性中，一半女性為中、重度患者[7]。圍絕經期癥狀嚴重程度可通過Kupperman 評分（modified kupperman index，mKMI）來評定，較為明顯的表現在：更高比例的睡眠障礙，焦慮抑郁等，輕微癥狀可通過運動、飲食調節等來緩解，但對于病情較重者除積極運動可以提高睡眠質量外，還需要由醫生通過相關有效的干預措施進行治療[8]。本研究以替勃龍為陽性對照，對比坤泰膠囊與其干預治療PMS的效果差異，判斷坤泰膠囊對PMS的治療作用。

1 資料與方法

1.1 研究對象

研究收集北華大學附屬醫院婦產科門診2017年3月—2020年3月間就診的60例PMS志愿者，隨機分為治療組和對照組，每組30 例。治療組平均年齡（50.3±2.2）歲，病程（10.3±2.2）月；對照組平均年齡（50.5±1.9）歲，病程（10.4±3.1）月。兩組有可比性（P>0.05）。納入標準：①身體健康，自愿參加；②年齡45～55 歲；③自然絕經，絕經時間（以最后1 次月經時間開始計算）5～12個月，臨床表現出月經紊亂、烘熱、汗出的常見癥狀，可有心悸、煩躁、失眠、易怒、耳鳴、眩暈、頭痛等癥狀；④血清雌二醇（estradiol，E2）<30 μg/L，卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）>20 IU/L；⑤3 個月內不曾服用性激素和影響骨代謝藥物。排除標準：①合并內分泌、心腦血管等疾病者；②性激素治療禁忌證者；③治療依從性差者；④對本試驗所用藥物過敏者；⑤患有精神疾病者；⑥合并卵巢、子宮、乳房癌等疾病者；⑦其他可能干擾結果的實質性臟器病變者。剔除和脫落標準：①嚴重不良事件者；②治療期間有嚴重并發癥、病情惡化者；③需要終止者；④失訪者。

1.2 給藥方案

治療組：坤泰膠囊（貴陽新天藥業有限責任公司），飯后0.5 h 口服，每次2 g，3 次/d。對照組：替勃龍（華潤紫竹藥業有限公司），晚飯后0.5 h口服，每次2.5 mg，1次/d。所有患者均服藥3個月。

1.3 相關指標測量

1.3.1 mKMI測定

mKMI由培訓后人員對患者進行問卷調查，計算服藥前后分值。計算mKMI 標準：①潮熱出汗×4；②感覺異常（耳鳴麻木刺痛）×2；③失眠×2；④焦慮、神經過敏×2；⑤憂郁；⑥頭暈；⑦疲勞；⑧骨關節痛；⑨頭痛；⑩心悸；?皮膚蟻爬感；?性生活狀況；?泌尿系統。給無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀、重度癥狀賦值0、1、2、3 后乘以13 項加權系數，再逐項相加的和，即為mKMI總分。滿分63 分。mKMI臨床緩解程度=治療前后分數差值/治療前分數×100%。痊愈、顯效、好轉、無效分別為大于等于80%、50%~79%、21%~49%、小于等于20%。有效率=非無效例數例數/總例數×100%。各項癥狀評分療效：分數為0、降低、升高或不變，分別對應治愈、有效、無效。

1.3.2 血清激素水平

電化學發光法檢測。服藥前和服藥3 個月后血清E2、FSH、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）水平，變異系數<10%。晨起空腹采血測定，所有標本由北華大學附屬醫院核醫學科完成檢測。

1.4 統計學方法

所有計量結果以均數±標準差表示，兩兩比較采用t檢驗，計數變量用人數（%）表示，兩率比較采用卡方檢驗，以統計軟件SPSS 23.0進行相關分析，雙側檢驗水平為0.05。

2 結果

2.1 同組治療前后同組內mKMI變化

兩組mKMI在治療后均有所降低（P<0.01），可知替勃龍和坤泰膠囊對緩解PMS 癥狀均有效果；其中治療組mKMI降低更明顯（P<0.01），說明坤泰膠囊改善效果更好（見表1）。

2.2 治療前后組間mKMI變化比較綜合療效比較

治療組痊愈總有效率96.4%，對照組為84.6%，治療組綜合療效更好，提示坤泰膠囊治療PMS 效果更好（見表2）。

表2 治療3個月后mKMI療效表Tab.2 Efficacy of mKMI after 3 months of treatment[n（%）]

2.3 治療前后相關激素水平變化

治療3 個月后，組內E2升高，FSH 和LH 下降，組間比較則有差異（P＜0.05）。E2水平變化：兩組治療后E2升高（P＜0.05），E2可因服用坤泰膠囊和替勃龍均而升高；治療后與對照組相比，治療組E2微高，提示坤泰膠囊可使E2提高，治療效果更好。FSH：兩組的FSH 在治療后降低（P＜0.05），說明兩組藥物可降低FSH；同對照組治療后相比，治療組的FSH 更低（P<0.05），提示坤泰膠囊比替勃龍在降低FSH 方面更強。LH 水平變化：治療后，治療組和對照組LH 均降低（P＜0.05），說明坤泰膠囊和替勃龍可降低LH；治療后的效果比較，顯示治療組LH 降低明顯（P＜0.05），提示坤泰膠囊降低LH更明顯（見表3）。

表3 治療前后兩組激素水平的變化Tab.3 changes of hormone levels in the two groups before and after treatment

2.4 安全性和不良反應

本研究觀察到相關不良反應7例（實驗和對照組分別為3例和4例），均為消化道相關癥狀。實驗組1例口服奧美拉唑緩解后繼續參加試驗，其他6例均退出。

3 討論

圍絕經期是指從月經不規則到月經永久性停止的一段女性生理性過渡時期[9]，由于卵巢功能衰竭致使雌激素降低，引起下丘腦-垂體-卵巢軸（hypothalamic-pituitary-ovarianaxis，HPOA）調節失調所致多臟器功能相應的反應變化，出現不同程度的絕經期癥狀，同時影響女性生活質量。絕經早期，首先出現雌、孕激素緩慢下降，通過HPO 軸反饋功能，使得FSH 和LH 增加。引起血管舒縮功能異常所致的低熱、潮汗、頭暈、乏力、失眠等相應癥狀。絕經后患者卵巢中的卵泡幾乎全部耗竭，機體內長期處于缺乏雌激素狀態，故出現絕經相關的PMS、骨質疏松及心腦血管障礙。

絕經激素治療（menopause hormone therapy，MHT）是常用的藥物治療方法，從疾病的根本上去解決患者圍絕經期相關系列臨床癥狀。大量文獻報道[10-12]表明，MHT 是治療血管舒縮癥狀、絕經外陰陰道萎縮綜合征最有效的方法，并證明可以預防骨質流失、骨折、心血管疾病、老年癡呆等。但MHT 藥物種類繁多，存在不同程度、不同類型的藥物副作用，如乳房脹痛、陰道不規則流血、頭暈、惡心，胃腸道不適等。同時長期MHT 治療一定條件下也是形成血栓、乳腺癌、內膜癌、中風等疾病的高危因素。因而臨床中對MHT 藥物選擇、使用均需謹慎，做到療效確切，安全可靠的使用前的評估及個體化治療是最為重要的。有報道[13]中藥治療一定程度上可緩解絕經相關癥狀，但相關中藥的臨床療效、起效時間、安全性以及與MHT藥物差異等方面仍需臨床大量研究證實。本研究旨在為MHT不同類型藥物的臨床療效以及安全性提供優選依據。

MHT 主要通過補充體內所缺乏的雌孕激素，使其維持相關水平的血藥濃度，通過HPO 軸反饋使其LH 和FSH 均顯著下降。郁琦絕經學[16]中指出：MHT外源性的補充激素，藥物經人體代謝后，使血清內維持一定激素水平，但用藥后FSH 和LH 的激素水平不會太低，而是維持在平穩的水平。也有大量臨床研究[11-15]表明，坤泰膠囊、替勃龍藥物治療PMS過程中，E2水平呈現上升狀態，FSH、LH 處于下降狀態，治療一定時間后則會維持相對平衡狀態。其中坤泰膠囊是通過調節血清中的相關神經遞質參與調節HPO軸，使FSH 和LH 略下降，E2上升。本研究結果顯示，隨著治療時間延長兩組患者FSH、LH 均呈持續下降狀態，E2則處于增加狀態，3個月后穩定，結果與上述研究一致?，F代藥理學研究顯示，坤泰膠囊成分均為中藥成分，不含有激素。其中黃連有清心除煩、清熱瀉火的功效；茯苓有靜心安神，益氣健脾的功效；熟地有填精益髓、滋陰補腎的功效；阿膠有補血養陰的功效；白芍有養血斂陰的作用。方劑中配伍熟地黃加強了滋陰養血；黃芩同黃連一樣可清熱瀉火，其可加強黃連的作用。熟地黃具有植物雌激素樣作用，與雌激素受體相互作用之后，可提高雌激素受體的外周血清水平和蛋白質含量，發揮同雌激素類似的作用，激發功能尚未完全衰退的卵巢分泌E2，引起內源性雌激素升高，抑制LH 及FSH 的分泌，穩定下丘腦調節中樞，延緩及治療圍絕經期癥狀。

在本研究中，mKMI 的評分表格為自測表，目前廣泛用于絕經綜合征患者臨床癥狀評估，通過患者直接感受進行自我評估，反映患者生活質量[14]。PMS常見癥狀為mKMI 評分中的13 項，這一系列癥狀出現的本質為卵巢功能衰退、性激素水平減少情況下圍絕經期婦女的全身表現。已有多個研究證實MHT可緩解PMS，提高生活質量，需具規范化、標準化和個體化。外源性補充相關激素可從根本上緩解圍絕經期婦女的早期的血管舒縮癥狀及中晚期的泌尿生殖道萎縮、骨質流失、骨折發生等情況，HRT 治療可使不同絕經期女性平穩度過絕經期及絕經后期。Kutlesic 等研究表明，替勃龍能顯著改善泌尿生殖系統萎縮的癥狀，同時在性欲、情緒方面療效肯定。也有相關文獻報道，坤泰膠囊治療PMS，2 周后出現效果，3個月后可有明顯的緩解。本研究結果與之前文獻類似。與治療前相比，用藥3 個月后兩組患者mKMI 均明顯下降，且隨著用藥時間延長，整體療效越顯著，說明坤泰膠囊、替勃龍對絕經相關癥狀均有顯著的改善作用。從組間角度觀察，治療組mKMI值下降幅度更明顯。說明坤泰膠囊在改善患者臨床癥狀方面相比較，療效優于替勃龍。尤其對于一些有激素治療禁忌癥或者不愿意使用激素治療的患者，坤泰膠囊較替勃龍藥性溫和、作用時間持久，更能滿足此類患者需求，解決圍絕經期的雌激素下降引來的各種身體不適。坤泰膠囊的主要組成原料為熟地、阿膠、白芍、黃連、黃芩、茯苓，整個藥物的配方起到安神去煩、滋陰清熱功效[15]，故可解決PMS癥狀。

綜上所述，坤泰膠囊和替勃龍治療PMS 相關癥狀中均起到有效改善作用，促E2水平升高、FSH、LH水平下降，改善PMS，提高生活質量。與替勃龍比較后，坤泰膠短期效果和安全性更好，尤其適合特殊人群。