芍藥甘草湯治療帶狀皰疹后遺神經痛的Meta分析*

韓 君，段翔譯

(1.北京康仁堂藥業有限公司 中藥研究院，北京 101301；2.中國人民武裝警察部隊 烏魯木齊支隊，新疆 烏魯木齊 830001)

帶狀皰疹后遺神經痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹痊愈后數月至數年內持續出現的疼痛，嚴重影響患者生活質量[1].有研究[2]指出，帶狀皰疹后遺神經痛發生在9.1%的帶狀皰疹患者中，發病率隨著年齡的增加而增加.PHN的產生與外周機制(外周傳入纖維的異位放電、神經元的交互混傳、損傷神經元的興奮作用)和中樞機制(損傷神經元的興奮作用及功能的下降)相關[3].西醫主要以內服藥物為主，輔以微創介入治療，療效尚可，但存在藥物副作用大、療程長等諸多問題[4].

中醫認為帶狀皰疹屬中醫“蛇串瘡”“腰纏火丹”“蛇丹”的范疇[5]，是一種出現在皮膚上呈帶狀分布的簇狀水皰，其病機主要為稽留毒邪應時而發，并乘機循入經絡，瘀毒濕熱夾雜，頑固難祛，進而傷及脈絡，使氣血運行痹滯，發為疼痛.而中醫治療則主要以理氣解郁、瀉火解毒、養血柔肝、平肝止痛為主[6].芍藥甘草湯出自東漢張仲景的《傷寒論》第29條[7]：“傷寒脈浮，自出汗，小便數，心煩，微惡寒，腳攣急……若厥愈足溫者，更作芍藥甘草湯與之，其腳即伸”.芍藥甘草湯由芍藥和甘草組成，具有斂陰柔筋止痛的作用[8]，可益于PHN的治療.其內含黃酮類、皂苷類生物堿類及多糖類、白芍總苷、甘草總苷[9]等成分，具有抗炎鎮痛和保護神經的作用[10].研究[11]表明，芍藥甘草湯中芍藥和甘草的配比為2∶1或3∶1時，可顯著改善大鼠痛閾，具有明顯的鎮痛作用；研究[12]指出，帶狀皰疹后遺神經痛的疼痛程度與血清神經肽Y(neuropeptide Y，NPY)、P物質(substance P，SP)有關；陸星宇等[13]研究證實芍藥甘草湯能夠降低PHN患者NPY、SP水平，從而降低疼痛.

Meta分析是針對同一問題的多個獨立隨機對照試驗結果的統計分析，是評價性地回顧以往的研究結果的分析方法，其有助于尋求規律，獲得可靠結論.目前多項臨床觀察研究表明，芍藥甘草湯治療PHN具有良好的臨床療效[9-15]，然而目前尚未發現對該方劑治療PHN的Meta分析報道，因此，本文采用系統評價分析的方法評價芍藥甘草湯治療PHN的療效和安全性，為其臨床應用提供證據支持.

1 資料與方法

1.1 文獻檢索

本系統評審和薈萃分析是根據系統評審和元分析(PRISMA)聲明進行報告的.計算機檢索PubMed、EMbase、Cochrane Library、CNKI、Wanfang和VIP數據庫，收集隨機對照試驗以評價芍藥甘草湯治療PHN的療效，檢索時間從建庫至2023年5月.運用主題詞加自由詞進行檢索，英文檢索以：(“Neuralgia，Postherpetic”[Mesh])OR(Postherpetic Neuralgia[Title/Abstract])AND(Shao-Yao-Gan-Cao-Tang[Title/Abstract]).中文檢索詞包括：“芍藥甘草湯”“postherpetic neuralgia”“帶狀皰疹后遺神經痛”“帶狀皰疹、后遺神經痛”“帶狀皰疹神經痛”“帶狀皰疹后遺癥”.

1.2 文獻篩選及數據提取

納入的文章應該滿足以下條件：1)研究設計為RCT(隨機對照試驗)；2)診斷標準符合PHN；3)對照組接受安慰劑或常規治療；4)研究報告至少一項療效指標，如臨床有效率、VAS(Visual Analog Scale)評分、 PSQI(Pittsburgh Sleep Quality Index)評分等.排除標準：1)病例報告、個案報道、綜述、動物實驗、論、社論、讀者來信等；2)全文無法獲得.兩位研究者獨立篩選文獻、提取資料并評估研究質量.

1.3 數據提取

兩位參與者對以下數據進行單獨提?。?)第一作者；2)出版時間；3)國家；4)樣本量；5)干預措施；6)相關結局指標.如果提取過程有爭議，將由第3位參與者來解決.

1.4 偏差風險

使用Cochrane干預措施系統審查手冊中描述的評估工具對所納入研究的質量進行評估；所有研究都從以下6個方面被評估為低、不清楚或高風險偏倚：1)隨機分配方法；2)分配方案隱藏；3)受試者、研究人員及結果評價采用盲法；4)結果數據不完整；5)選擇性報告研究結果；6)“其他”問題.

1.5 數據分析

采用RevMan5.3軟件進Meta分析，二分類變量采用比值比(odds ratio，OR)、連續變量資料采用均差(Mean Deviation，MD)及其95%可信區間(95%CI).檢驗研究間異質性，如果無異質性(Q檢驗中，P值>0.10，I2<50%)，采用固定效應模型；有異質性(Q檢驗中，P值≤0.10，I2>50%)，則采用隨機效應模型.

2 結果

2.1 檢索結果及特點

檢索流程如圖1所示，共檢索到相關文獻80篇，使用NoteExpress軟件去除重復后剩余文獻31篇，閱讀題目及摘要后排除9篇，剩余22篇，然后通過閱讀全文，排除了14篇，最終納入8篇RCT文獻[1，13-19]進行Meta分析.納入的8篇文獻的特點見表1，共738例患者，其中芍藥甘草湯組413例，對照組325例.采用偏倚風險評估工具評估納入研究的方法學質量，結果見圖2.

圖1 文章檢索流程

表1 納入研究的基本特點

2.2 風險評估

使用偏倚風險工具顯示研究質量評估的詳細信息，僅3篇文獻研究介紹了隨機分配產生方式，評價為低風險；所有文獻的研究均未提及分配隱藏，對研究參與者及患者施盲、結果測量者施盲較差，總體而言，納入的研究質量一般，如圖2.

圖2 納入文獻質量風險評估

2.3 主要結局指標

2.3.1 臨床有效率

7項RCT報告了臨床有效率，共涉及患者658例，其中，試驗組373例，對照組285例.異質性檢驗：I2=68%，P=0.004，采用隨機效應模型.Meta分析顯示，與對照組相比，芍藥甘草湯組臨床有效率顯著提高[OR=9.08，95%CI(2.74，30.04)，P=0.000 3，](表2).

表2 臨床有效率統計信息

2.3.2 VAS評分

7項RCT報告了VAS評分，共涉及患者550例，其中，試驗組275例，對照組275例.異質性檢驗：I2=94%，P<0.000 01，采用隨機效應模型.Meta分析顯示，與對照組相比，芍藥甘草湯可顯著改善VAS評分[MD=-1.32，95% CI(-1.88，-0.77)，P<0.000 1，](表3).

表3 VAS評分統計信息

2.3.3 PSQI評分

2項RCT報告了PSQI評分，共涉及患者170例，其中，試驗組85例，對照組85例.異質性檢驗：I2=0%，P=0.82，采用固定效應模型.Meta分析顯示，與對照組相比，芍藥甘草湯可顯著改善PSQI評分[MD=-1.62，95% CI(-1.97，-1.26)，P<0.000 1，](表4).

表4 PSQI評分統計信息

2.3.4 不良事件

4項隨機對照研究報告了不良事件發生率，共涉及患者332例，其中，試驗組166例，對照組166例.異質性檢驗：I2=34%，P=0.21，使用固定效應模型.Meta分析顯示，與對照組相比，試驗組不良事件發生率顯著較低[OR=0.36，95% CI(0.2，0.66)，P=0.000 8，](表5).

表5 不良事件發生率統計信息

3 結論與討論

本文系統評價結果顯示芍藥甘草湯可顯著緩解帶狀皰疹后遺神經痛，改善患者的臨床癥狀與睡眠質量，且安全性較高，值得臨床推廣應用.然而，由于納入研究量與樣本量有限，該結論的證據等級仍有待提高.所納入研究中，只有3項研究記錄了產生隨機對照的方法，其余研究均未提及.同時，納入分析的各項研究在盲法的設置方面均未提及.這可能是產生偏倚的來源之一，也是今后進行相關研究需要重視的地方.此外，各項研究間存在一定異質性，其原因也需要進一步探討.因此，仍需開展更高質量的大樣本隨機對照試驗以進一步確認芍藥甘草湯對帶狀皰疹后遺神經痛的臨床療效，且需要深入研究其作用機制，以制定更加科學的治療方案.

綜上，本文的系統評價為芍藥甘草湯治療帶狀皰疹后遺神經痛的臨床應用可行性提供了一定依據.但仍需高質量的臨床研究以進一步確證其療效，深入闡明其作用機制，為其規范化發展及臨床治療方案的制定奠定理論基礎.

盡管仍需高質量、大樣本量臨床研究的進一步證實，但初步研究結果顯示芍藥甘草湯對帶狀皰疹后遺神經痛具有較好的臨床應用前景.總之，此次系統評價證實芍藥甘草湯可有效改善帶狀皰疹后遺神經痛患者臨床癥狀，提高其生活質量.

《中醫藥與中西醫結合臨床研究方法指南》對RCT研究設計要點進行了闡述.但通過對納入文獻的分析發現，研究設計質量并未隨著相關中醫藥臨床試驗規范的發布得到明顯的改善.因此，應著重加強對相關規范的執行.而執行的主體不限于研究人員，還包括藥品監督管理機構和項目驗收者.只有當這些規范從注冊到國家部門驗收各個環節得到執行與落地，才能使中醫藥臨床試驗得到提升.