乳腺癌保乳術后大分割放療致急性放射性皮膚損傷的影響因素分析及風險預測模型構建

王建廷, 邵瑞雨, 王 晶, 李 娜, 熊 偉, 王曉紅

乳腺癌是臨床常見的女性惡性腫瘤,發病及病死人數均居女性癌癥首位[1-2]。外科手術切除是乳腺癌主要治療方法之一,以改良根治術及保乳術最為常見,但前者可使女性第二性征缺損,損害患者形象并增加其自卑感。在此背景下,保乳術逐漸成為目前早期乳腺癌治療的主流術式,其可有效切除大體病灶,并結合術后放療消滅殘留微小病灶,顯著降低局部復發及遠處轉移風險,患者總體生存率與改良根治術相近[3]。近年來,大分割放療以其治療時間短及治療效果佳的優點已逐漸替代常規分割放療,成為保乳術后首選的放療方式,但其帶來的毒副反應并未減少,其中急性放射性皮膚損傷因其顯著影響外觀及生活質量而最受患者重視[4]。本研究旨在探討乳腺癌患者保乳術后行大分割放療發生放射性皮膚損傷的危險因素,并構建其風險預測模型,以期為臨床診治及患者管理提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 回顧性分析2020年10月至2022年9月于唐山市人民醫院接受保乳切除術的170例乳腺癌患者的臨床資料,年齡39～64(48.12±7.36)歲。將170例患者按7∶3分為模型組(119例)和驗證組(51例)。納入標準:(1)符合《中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2021年版)》[5]中關于乳腺癌的診斷標準,并經病理學檢查確診;(2)初診患者,未接受相關治療;(3)接受保乳切除術及大分割放療;(4)單側乳腺癌。排除標準:(1)有放療禁忌證者;(2)合并遠處轉移者;(3)合并心、肝、腎等重要臟器功能不全者;(4)合并血液類疾病者;(5)合并其他惡性腫瘤者;(6)合并神經系統疾病者;(7)合并嚴重感染性疾病者;(8)妊娠期或哺乳期者。本研究獲得唐山市人民醫院醫學倫理委員會批準,所有患者手術及放療前簽署知情同意書。

1.2保乳切除術方法 行常規全麻術,根據腫瘤位置選擇切口:(1)腫瘤位于上方時,選擇弧形切口;(2)腫瘤位于外上或腋尾部時,選擇放射狀切口并向腋窩延伸;(3)腫瘤位于下方時,采用放射狀切口。切除腫瘤病灶,并將腫塊邊緣約1 cm的組織切除,于瘤床邊緣取出9個方位的標本進行病理活檢。若均未發現癌細胞,則認為保乳手術成功。對于部分乳腺腫塊較大的患者,切除腫塊后會導致乳房外形出現偏差,需要對乳腺進行轉移修復,并對乳房外形進行調整。

1.3放療方法 采用瘤床同步補量大分割調強放療,或先行全乳大分割調強放療之后序貫瘤床電子線補量放療。具體如下:囑患者仰臥于乳腺Access Supine Breast and Lung托架(廣州科萊瑞迪公司)上,平靜呼吸,用鉛絲標記患側乳腺各邊界及手術瘢痕,勾畫體表標記線,應用大孔徑BrillianceTMBig Bore型CT模擬定位機(荷蘭飛利浦公司)掃描。層厚5 mm;范圍上至胸廓入口,下至對側乳腺褶皺下2 cm。將掃描圖像傳至Pinnacle 9.10治療計劃系統(荷蘭飛利浦公司)。勾畫瘤床同步補量大分割放療患者靶區,臨床靶區(clinical target volume,CTV)范圍參考定位時的體表鉛絲,包括患側乳腺、胸大肌筋膜,CTV前、后、左、右外放0.5 cm,上、下外放1 cm,之后縮至皮下0.5 cm形成計劃靶區(planning target volume,PTV)。瘤床根據術中放置的鈦夾標記、術后血清腫、鉛絲標記的手術瘢痕等共同確定,瘤床各方向外放1.0 cm且不超過CTV;CTVboost各方向外放0.5 cm且不超過CTV形成PTVboost。處方劑量:95%PTV 43.5 Gy/2.9 Gy/15F,95%PTVboost 49.5 Gy/3.3 Gy/15F,使用Varian Trilogy醫用電子直線加速器(美國瓦里安公司)予6 MV X線照射。勾畫序貫瘤床補量患者靶區,勾畫PTV原則與瘤床同步補量患者相同。處方劑量:95%PTV 43.5 Gy/2.9 Gy/15F,予6 MV X線照射。放療結束后,參考術前乳腺腫瘤影像、術后瘢痕、術后腫瘤殘腔改變等確定補量區,之后外擴2～3 cm于體表勾畫,根據原腫瘤深度行6～12 MeVβ電子線補量8.7 Gy/2.9 Gy/3F。勾畫危及器官,主要包括雙肺、心臟(包括冠狀動脈左前降支/右冠狀動脈)、脊髓、健側乳腺、皮膚。

1.4放射性皮膚損傷判定 于放療期間至放療結束后3個月,根據放射治療腫瘤協作組(Radiation Therapy Oncology Group,RTOG)放射性皮膚損傷分級標準[6]評估急性放射性皮膚損傷的情況,分為0～4級。見表1。根據急性放射性皮膚損傷發生情況,將模型組患者進一步分為損傷組(89例)和無損傷組(30例)。

表1 放射性皮膚損傷分級標準

1.5臨床資料收集 通過醫院電子病歷系統收集患者臨床資料:(1)一般資料:年齡、體質量指數(body mass index,BMI)、既往史、月經狀態、腫瘤T分期、分子分型、化療情況、放療形式。(2)T淋巴細胞凋亡率:首次放療前采集患者空腹肘部靜脈血5 ml,加入肝素抗凝,將采集到的全血樣本轉移到試驗管中,通過梯度密度離心法分離淋巴細胞,將細胞予標記染料處理,應用CytoFLEX S流式細胞儀(美國Thermo Fisher Scientific公司)進行檢測。T淋巴細胞凋亡率=T淋巴細胞凋亡細胞數/T淋巴細胞總數×100%[7]。(3)首次放療前實驗室指標:白細胞(white blood cell,WBC)、中性粒細胞百分比(neutrophilic granulocyte percentage,NEU%)、血紅蛋白(hemoglobin,Hb)、白蛋白(albumin,Alb)、血小板(platelet,PLT),采用BC-7500血常規分析儀(深圳邁瑞生物醫療電子股份有限公司)進行檢測。

2 結果

2.1驗證組與模型組臨床資料比較 模型組發生急性放射性皮膚損傷1級79例,2級10例,發生率為74.79%(89/119)。驗證組發生急性放射性皮膚損傷1級34例,2級4例,發生率為74.51%(38/51)。兩組急性放射性皮膚損傷發生率及其他臨床資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 驗證組與模型組臨床資料比較

2.2模型組發生急性放射性皮膚損傷的單因素分析結果 與無損傷組比較,損傷組BMI≥28 kg/m2、有糖尿病史、腫瘤T分期為T2期、三陰性乳腺癌、采用序貫瘤床電子線補量放療形式的患者比例更大,CD4+T淋巴細胞凋亡率、Hb水平更高,差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 模型組發生急性放射性皮膚損傷的單因素分析結果

2.3模型組發生急性放射性皮膚損傷的多因素logistic回歸分析結果 以急性放射性皮膚損傷發生情況為因變量(無=0,有=1),以單因素分析中有統計學意義的指標作為自變量進行多因素logistic回歸分析,結果顯示,BMI≥28 kg/m2,有糖尿病史,腫瘤T分期為T2期,三陰性乳腺癌,放療形式為序貫瘤床電子線補量放療,以及較高的CD4+T淋巴細胞凋亡率及Hb水平是患者發生急性放射性皮膚損傷的獨立危險因素(P<0.05)。見表4。

2.4急性放射性皮膚損傷風險預測模型的構建與驗證 根據多因素logistic回歸分析結果,納入BMI、糖尿病史、腫瘤T分期、三陰性乳腺癌、放療形式、CD4+T淋巴細胞凋亡率及Hb水平建立急性放射性皮膚損傷的列線圖風險預測模型。見圖1。經ROC曲線評估,對于模型組,該模型預測急性放射性皮膚損傷發生風險的曲線下面積(area under the curve,AUC)為0.942(95%CI:0.890～0.974),靈敏度為97.14%,特異度為86.24%。對于驗證組,該模型預測急性放射性皮膚損傷發生風險的AUC為0.926(95%CI:0.880～0.966),靈敏度為86.36%,特異度為90.40%。見圖2。

圖1 預測急性放射性皮膚損傷風險的列線圖模型

?模型組;?驗證組

3 討論

3.1放療是腫瘤治療最常用的方法之一,其以腫瘤細胞為靶點,通過輻射電離DNA鏈中的原子,誘導雙鏈DNA斷裂,殺滅腫瘤細胞。然而,目前放療技術無法僅針對腫瘤細胞,在最大程度殺滅惡性腫瘤細胞的同時,應盡量減少對正常細胞的損傷[8]。與其他快速增殖的惡性腫瘤細胞不同,乳腺癌細胞與正常乳腺細胞具有相似的輻射敏感性及放射生物學效應。大分割放療可在達到等效生物學劑量的前提下,縮短整體照射時間,節省時間及經濟成本,且不增加正常組織放射損傷[9-10]。但大分割放療的劑量仍然較高,引發的放射性皮膚損傷風險與常規分割放療相比并未降低。輻射能量產生次級電子及活性氧可直接攻擊表皮層細胞,在重復輻射的累積下炎性細胞大量聚集進一步損傷表皮層,輻射又可穿透攻擊真皮層,增加組織胺釋放,增強血管通透性并促進血管擴張,引發皮膚紅斑,同時擾亂細胞分裂及再生過程。而皮膚僅能通過加快基底角質細胞有絲分裂進行代償,新生細胞數量遠遠少于脫落死亡細胞數量,導致皮膚增厚、硬化,皮膚屏障功能削弱,最終壞死。放射性皮膚損傷可增加潛在的感染風險,使放療被迫中斷或延遲放療時間[11]。因此,篩選放射性皮膚損傷中高?；颊?并及時予以干預具有重要的臨床意義。

3.2本研究的多因素logistic回歸分析結果顯示,BMI≥28 kg/m2,有糖尿病史,腫瘤T分期為T2期,三陰性乳腺癌,放療形式為序貫瘤床電子線補量放療,以及較高的CD4+T淋巴細胞凋亡率及Hb水平是患者發生急性放射性皮膚損傷的獨立危險因素。分析其原因為:(1)BMI≥28 kg/m2的肥胖患者,因其乳腺體積相對較大,放療過程中乳腺受照體積大,故更容易發生急性放射性皮膚損傷。Patel等[12]針對502例接受大分割放療的乳腺癌患者的分析結果也證實了BMI是急性放射性皮膚損傷的獨立影響因素。(2)合并糖尿病的患者在周圍神經病變及微血管病變的影響下,皮膚營養不足,在放療中易損傷黏膜管壁,加之該類患者通常存在不同程度的動脈粥樣硬化,放射性皮膚損傷的發生風險進一步增加。徐璐等[13]研究顯示,合并糖尿病的乳腺癌根治術后患者急性放射性皮炎發生率較高,血糖控制不良的患者更易發生急性放射性皮膚損傷。(3)本研究中入組的乳腺癌患者腫瘤T分期為T1～T2期,放療靶區照射范圍為全乳和瘤床,不包括淋巴引流區。腫瘤T分期越高表明腫瘤細胞浸潤越深,手術需切除組織越多,殘存皮膚組織越少,皮膚保護屏障作用也越低,其所承受的放射性損傷也更嚴重。Chugh等[14]認為,腫瘤T分期與急性放療引起的皮膚黏膜毒性密切相關,可能干擾治療方案,影響患者生活質量。(4)乳腺癌根據免疫組化指標劃分出不同的分子分型[15]。有研究認為三陰性乳腺癌患者對化療敏感性更強[16],但其機制尚不明確,有待進一步研究和證實。(5)本中心根據患者術中是否放置金屬標記瘤床,在大分割放療時采用兩種治療形式:瘤床同步補量大分割調強放療;先行全乳大分割調強放療,之后序貫瘤床電子線補量放療。研究結果顯示采用序貫瘤床電子線補量放療者更容易發生急性放射性皮膚損傷,這與Forster等[17]的研究結果一致。其原因可能在于序貫瘤床電子線補量放療是根據臨床經驗和術前影像確定原腫瘤所在位置及深度,之后制定照射范圍、擺位方式及電子線照射能量,但不能客觀地從放療計劃評估實際照射劑量,因此可能造成照射野內瘤床和皮膚的實際受照范圍、受照劑量超出預定。有學者提出保乳術后患者發生急性放射性皮膚損傷與放療劑量密切相關[18]。(6)CD4+T淋巴細胞是機體免疫應答的主要效應細胞,與B細胞相互配合生成抗體,參與機體免疫[19]。放療可通過上調腫瘤相關抗原表達,增強腫瘤基質免疫介導,降低CD4+T淋巴細胞活性,從而影響機體免疫水平,導致放射性皮膚損傷發生率升高。國外有研究表明放療所致淋巴細胞凋亡與乳腺癌放療所帶來的放射性毒副反應相關[20]。(7)Hb能夠將氧氣輸送到人體的器官和組織,其水平較低時可能會引發乏氧細胞增多,對放射線產生抗拒,降低療效。盡管提高Hb水平可改善放療效果,但會增強正常組織器官對放射線的敏感性,從而增加放射性皮膚損傷風險[21]。

3.3本研究根據多因素logistic回歸分析篩選出的指標建立了預測乳腺癌保乳術后急性放射性皮膚損傷的列線圖模型,ROC曲線結果顯示其具有較高的預測效能。列線圖模型可以將復雜的回歸方程轉變為簡單且可視化的圖形,方便臨床醫師對患者進行評估,并提供個性化的風險評估和治療建議,從而提高臨床決策的質量和效率,降低急性放射性皮膚損傷發生率和嚴重程度,確?；颊叻暖熌軌蛉缙谶M行。

綜上所述,BMI、糖尿病史、腫瘤T分期、三陰性乳腺癌、放療形式、CD4+T淋巴細胞凋亡率及Hb水平是乳腺癌保乳術后急性放射性皮膚損傷的獨立影響因素。根據上述指標建立的列線圖模型可對急性放射性皮膚損傷發生風險進行定量評估,預測效能高,有較好的臨床應用價值。