2023 年《多囊卵巢綜合征評估和管理建議的國際循證指南》解讀*

范祖莉，Cholekho Sumita，譚惠文△

1.四川大學華西醫院 內分泌代謝科（成都 610041）；2.四川大學華西醫院 垂體瘤及相關疾病診療中心（成都 610041）

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是育齡期女性常見的一種內分泌代謝疾病[1]。PCOS涵蓋女性青春期到絕經后的整個生命周期，與女性健康密切相關，但目前 PCOS病因不清、發病機制復雜、臨床異質性大，診斷標準還存在爭議，治療選擇與管理策略不盡相同[2]。

既往關于PCOS的診療指南或共識部分缺乏嚴格的循證流程，或者沒有涉及多學科專家的觀點及患者意愿。為了加強PCOS的規范化診療管理，2023 年《PCOS評估和管理建議的國際循證指南》（以下簡稱《PCOS循證指南》）是由國際內分泌學會、美國生殖學會、歐洲內分泌學會、歐洲人類生殖胚胎醫學學會等并聯合其他32 個學術組織和實體共同修訂。該指南除了考慮不同設置的資源可及性外，還考慮PCOS患者個人特征、偏好、文化和價值觀，更新并完善循證證據，旨在為PCOS診療實踐提供指導，受到全球醫師的廣泛關注[3]?！禤COS循證指南》是在2018 年《PCOS國際循證指南》的基礎上更新并擴展了臨床問題，根據現有最佳證據，為臨床醫師和患者提供更全面的臨床實踐建議?！禤COS循證指南》的制定進行了系統的文獻檢索，并嚴格遵循臨床研究與評估指南Ⅱ（the appraisal of guidelines for research and evaluation，AGREEⅡ），符合循證指南制定的流程和標準，根據建議分級、評估、制定和評價系統對最佳實踐證據進行分級（the grading of recommendations assessment，development and evaluation，GRADE），在證據質量、可行性、可接受性、成本、實施以及建議進行評估和相關推薦，并兼顧公平、文化與種族多樣性和包容性?！禤COS循證指南》內容包括：1）PCOS的篩查、診斷和風險評估；2）PCOS的心理特征和護理模式；3）PCOS的生活方式和體重管理；4）PCOS非生育特征的管理；5）PCOS不孕的評估和治療。該指南的目標受眾包括多學科醫療保健專業人員、患者、醫療決策者和醫學教育者?！禤COS循證指南》的制定納入了兒科、婦科、內分泌、心理、營養、睡眠、初級保健、公共衛生、運動生理、肥胖/代謝外科、生殖內分泌學、項目管理、證據合成和翻譯方面的專家。本文將基于我國國情，對《PCOS循證指南》進行分析、整理和解讀，并同國內外有關PCOS的診療指南及專家共識進行比較，以期能為PCOS的臨床診療工作提供參考。

1 指南更新的內容

《PCOS循證指南》 主要更新了以下內容：1）進一步完善個人診斷標準，簡化診斷算法，并將抗繆勒管激素（anti-mullerian hormone，AMH）水平作為成人婦科超聲的替代檢測指標；2）對PCOS特征的認識更廣泛，包括代謝風險因素、心血管疾?。╟ardiovascular diseases，CVD）、心理特征和妊娠風險等；3）強調未得到充分識別的、多樣化的疾病負擔，以及需要加強醫療保健專業教育、改進 PCOS護理模式和共享決策以改善患者體驗；4）強調健康生活方式、情感福祉和生活質量，并考慮患者的體重羞恥感；5）強調PCOS循證醫學治療及更經濟和安全的生育管理。

2 基于GRADE 分級框架的建議

《PCOS循證指南》 旨在支持婦女及其醫療保健專業人員優化PCOS的診斷、評估和管理，確保PCOS患者獲得最佳的循證醫療和護理，以滿足患者的就診需求并改善其治療結局?；谥改献C據分級原則，《PCOS循證指南》 對PCOS診療相關的循證證據進行了質量評估和推薦程度分級（表1）。

表1 GRADE框架建議的等級

PCOS指南建議的類別分為3 類：1）基于證據的建議；2）臨床共識建議；3）臨床實踐要點（clinical practice points，CPP）。CPP為不尋求證據，是經小組討論基于循證建議或共識建議提出的實踐觀點。證據質量分類：⊕○○○表示證據質量非常低；⊕⊕○○表示證據質量低；⊕⊕⊕○表示證據質量中等；⊕⊕⊕⊕表示證據質量高。

3 PCOS 診斷標準

與2018 年《PCOS國際循證指南》 的診斷標準相比，《PCOS循證指南》 中PCOS診斷標準需要在排除其他病因后，至少具備以下指標中的兩項：1）臨床/生化高雄激素血癥；2）排卵障礙；3）超聲檢查發現多囊卵巢（同一個切面的小卵泡數≥12個）?！禤COS循證指南》建議，AMH可替代超聲檢查，這將為PCOS患者提供一個經濟、方便的檢測選項[4]。如果患者存在月經周期不規律和雄激素過多的情況，PCOS診斷則會簡化，不需要婦科超聲檢查，根據AMH檢測指標就能確診，但單一的血清AMH常規不能作為PCOS診斷標準。對于同時存在高雄激素和排卵功能障礙的青少年患者，由于其特異性較差，不建議使用婦科超聲和AMH檢查。在《鹿特丹診斷標準（2003）》 中指出，經陰道彩色超聲比經腹部婦科彩色超聲診斷患者卵巢形態學的改變更準確[5]，但青春期女性實施經陰道彩色超聲存在倫理或法律風險，而且性成熟過程中卵巢的多囊樣改變和無排卵情況可為其自然階段[5]，故《PCOS循證指南》建議，不將卵巢多囊樣形態改變（polycystic ovarian morphology，PCOM）作為青春期PCOS的診斷依據（表2）。

表2 《PCOS循證指南》與其他PCOS指南診斷標準比較

4 PCOS 臨床特征與合并癥評估

PCOS患者的臨床特征主要表現為月經周期不規律、不孕癥、子宮內膜癌和妊娠并發癥，同時還存在胰島素抵抗（insulin resistance，IR）、CVD增加等其他臨床情況[3]。

4.1 IR

IR被認為是 PCOS患者主要的代謝特征，但常規的IR測量方法并不準確[8-9]。PCOS患者發生IR和2型糖尿病的風險增加，因此要加強 IR和 2 型糖尿病的篩查?！禤COS循證指南》 建議，針對 PCOS患者制定終身健康計劃，包括注重健康的生活方式、防止肥胖、減少胰島素分泌等[10]。PCOS患者2型糖尿病風險篩查流程： 1）征得患者同意后測量體重和體重指數；2）基線篩查空腹血糖或糖化血紅蛋白，隔1～3年篩查糖尿病危險因素，孕24～28周查口服葡萄糖耐量試驗；3）每年篩查血壓，診斷為超重或肥胖時注意篩查血脂，并根據風險程度復查相關指標。

4.2 CVD

PCOS患者應評估CVD等級風險，若患者存在吸煙、肥胖、高血壓、糖耐量受損、脂代謝紊亂等情況，提示患者發生CVD風險較高[8]。目前關于PCOS患者的CVD風險研究還較少，《PCOS循證指南》 指出，PCOS患者發生CVD風險較高，臨床醫師應有意識針對其CVD危險因素開展篩查（CPP）[11]。

4.3 抑郁與焦慮

抑郁和焦慮的癥狀在PCOS患者中會明顯增加，《PCOS循證指南》推薦，PCOS患者應接受問卷調查，并根據情況進行心理評估[12-13]。PCOS患者如果存在中度或重度抑郁或焦慮癥狀，應進一步評估、檢查，必要時需轉診或接受治療。

5 生活方式和體重管理

在PCOS患者的整個生命周期中，支持健康的生活方式仍然至關重要，重點是整體健康，控制體重，防止體重增加[14-16]?！禤COS循證指南》 建議，醫護人員應在征得PCOS患者同意后為其測量體重，并解釋與體重相關的疾病風險。由于缺乏妊娠安全性數據，有生育力的PCOS患者在使用胰高血糖素樣肽-1 受體激動劑（glucagonlike peptide-1 receptor agonists，GLP-1RA）時推薦進行有效避孕。

6 PCOS 治療

《PCOS循證指南》 強調，PCOS患者應調整生活方式，注意戒煙酒、體重控制等健康管理，改善多毛、痤瘡、肥胖以及月經紊亂等癥狀，減輕IR。治療的總體原則需考慮PCOS患者的意愿及其生活質量的影響，若經生活方式調整效果不佳應考慮藥物治療甚至手術干預：1）復方口服避孕藥（combined oral contraceptives，COC）單一療法；2）二甲雙胍與COC聯合治療；3）抗高雄激素藥物治療；4）減重藥物和減重手術；5）脫毛治療[1，17]。

6.1 胰島素抵抗治療

當PCOS患者存在IR時，《PCOS循證指南》 推薦使用二甲雙胍，其療效優于肌醇，目前證據顯示肌醇對PCOS的臨床療效有限，但二甲雙胍不推薦PCOS孕婦患者使用[18]。

6.2 高雄激素血癥治療

激素類避孕藥（hormonal contraceptives，HCs）是治療月經不調和高雄激素血癥的一線藥物，沒有特別推薦的制劑，但首選炔雌醇劑量較低和不良反應較小的制劑[19]。避孕藥首選達英-35（復方醋酸環丙孕酮），作用機制為抑制下丘腦-垂體-卵巢軸黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的生成，進一步抑制卵泡膜細胞分泌雄激素。育齡期PCOS患者進行HCs治療將有助于降低其子宮內膜癌的發生風險。HCs的療程尚無明確標準，醫護人員有義務告知可能懷孕的PCOS患者及其家屬在使用抗雄激素治療時，如果懷孕可能出現男性胎兒外生殖器結構發育不全的風險。為防止出現這種情況，《PCOS循證指南》建議可能懷孕的PCOS患者應使用有效的避孕措施，如宮內節育器或COC等。COC是PCOS一線治療藥物，應選擇最低有效雌激素劑量（ ⊕○○○）；僅含孕激素的口服避孕藥可考慮用于子宮內膜的保護；除COC外，其他避孕藥不能抑制肝臟性激素結合球蛋白的產生，對高雄激素血癥的療效有限[20]。

6.3 促排卵治療

來曲唑是首選的不孕癥一線藥物（ ⊕⊕⊕⊕），可作為單純無排卵性的PCOS患者誘導排卵。目前臨床證據[21]表明，來曲唑相比其他誘導排卵藥物，不增加致畸性，另外與克羅米芬（clomiphene citrate，CC）相比，來曲唑的多胎妊娠風險較低（CPP）?！禤COS循證指南》 指出，若某些國家或地區不允許使用來曲唑，可采用其他誘導排卵藥物，如CC與二甲雙胍聯合使用。單純無排卵性的PCOS患者采用二甲雙胍聯合CC治療，可提高臨床活產率，其療效優于二甲雙胍或CC單獨使用[22]。

促性腺激素或卵巢手術主要作為PCOS的二線療法（ ⊕⊕○○）?！禤COS循證指南》 建議，通過體外受精（in vitro fertilisation，IVF）或人工輔助受精（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）來提高臨床妊娠或活產率的PCOS患者，對GnRH拮抗劑方案的使用不應優先于GnRH激動劑方案（CPP）[23]。接受IVF/ICSI的PCOS患者使用GnRH拮抗劑方案，因為該方案可使用激動劑觸發器及冷凍其產生的所有合適的胚胎（ ），在不影響累計活產率的情況下，可明顯降低重度卵巢過度刺激綜合征的發生風險。對于無排卵性PCOS患者使用IVF是有效的，如果選擇單個胚胎移植，可減少多胎妊娠風險。由于PCOS存在潛在的妊娠并發癥風險，應首選單胚胎移植?！禤COS循證指南》強調，對CC抵抗的單純無排卵性PCOS患者，可選擇二線治療方案：腹腔鏡下卵巢手術。若單純無排卵性PCOS患者有其他的腹腔鏡手術指征，腹腔鏡下卵巢手術可作為一線治療方案[6]，但腹腔鏡下卵巢手術面臨以下問題：1）手術費用較高；2）存在子宮及附件黏連的潛在風險；3）潛在卵巢的儲備功能降低，甚至卵巢功能喪失。

6.4 減重藥物與手術

PCOS患者促排卵的第一步為體重控制，至少減重 5%。減重代謝手術可用于改善PCOS患者的體重、高血壓、糖尿病、多毛癥、月經周期不規律、排卵和妊娠機率[24-25]。除積極的生活方式干預外還可考慮使用奧利司他或GLP-1RA，如利拉魯肽、度拉唐肽和司美格魯肽等藥物來減輕BMI較高的成年PCOS患者體重[26]。針對使用GLP-1RA的PCOS患者，目前缺乏妊娠安全性數據，因此在患者有可能懷孕的情況下，需要采取有效避孕措施。

6.5 多毛癥治療

當使用COCP或美容治療6 個月后，未能充分改善PCOS患者多毛癥狀時，可考慮將有效避孕和抗雄激素結合治療。如果選用HCs治療還不能改善PCOS患者的多毛癥狀，則建議選擇醛固酮拮抗劑螺內酯治療。激光和光療可減少PCOS患者的多毛癥狀，與特發性多毛癥相比，PCOS患者的治療療程更多。

6.6 其他治療藥物

PCOS患者還存在血脂紊亂且處于慢性炎癥的狀態?！禤COS循證指南》并不推薦他汀類藥物用于無排卵性PCOS患者及高雄激素血癥患者，對于有指征口服他汀類藥物的PCOS患者仍推薦使用[27]?！禤COS循證指南》 未推薦二肽基肽酶-4 抑制劑治療PCOS患者，其獲益與否目前尚缺乏足夠的循證依據。

7 小結

《PCOS循證指南》 根據現有最佳證據、臨床專業知識和患者偏好，對PCOS的診斷評估、治療管理和特殊情況的診療提供了建議與指導，強調終身健康管理的理念。該指南從基于共識的診斷標準過渡到基于證據的診斷標準，提高了PCOS診斷的準確性及治療的規范化。

致謝：感謝四川大學華西醫院臨床醫學院沙雷皓博士在文獻檢索和論文撰寫方面給予的幫助！