葡萄糖目標范圍內時間在胰島素周制劑中的評價與臨床啟發

秦貴軍

鄭州大學第一附屬醫院，河南 鄭州 450052

葡萄糖目標范圍內時間（time in range，TIR）或稱葡萄糖達標時間百分比，是指24 h 內葡萄糖在目標范圍內的時間或其所占的百分比，是臨床上評估血糖控制的新指標，可通過持續葡萄糖監測（continuous glucose monitoring，CGM）數據計算獲得。近來，國內外指南對于CGM 和TIR 的指導也越來越精細化?！吨袊? 型糖尿病防治指南（2020年版）》［1］指出“TIR 應納入血糖控制目標”。2022版《ADA/EASD：2 型糖尿病高血糖管理共識》［2］指出“使用胰島素治療的2 型糖尿?。═2DM）患者，應該使用CGM 進行血糖監測”。2023 年ADA《糖尿病診療標準》也針對不同胰島素治療方案的1 型糖尿?。═1DM）和2 型糖尿?。═2DM）患者，應用CGM 進行了指導，并強調患者可以從動態血糖監測中獲益［3］。因此，TIR 作為CGM 系統所提供的關鍵血糖信息，已成為血糖管理的重要指標，也有助于更全面地評估降糖藥物的療效和安全性。本研究就從TIR 角度，簡述TIR 對于糖尿病管理的重要意義，并通過胰島素周制劑依柯胰島素（insulin icodec）3 期臨床研究ONWARDS 系列研究中的TIR數據，來探索如何通過TIR 評估依柯胰島素的血糖控制效果和安全性以及其帶來的臨床啟發。

1 TIR 對于糖尿病管理具有重要意義

血糖監測是糖尿病管理的重要組成部分，血糖監測結果有助于糖尿病患者血糖控制情況的評估及降糖治療方案的調整。持續葡萄糖監測是指通過葡萄糖感應器連續監測皮下組織間液葡萄糖濃度的技術，提供連續、全天血糖信息。2017 年《CGM 臨床應用國際專家共識》［4］推薦TIR，葡萄糖高于目標范圍時間（time above range，TAR），葡萄糖低于目標范圍時間（time below range，TBR）作為CGM的關鍵報告參數，分別反映血糖控制良好、高血糖和低血糖情況。

TIR 指葡萄糖水平在目標范圍內（通常為3.9～10.0 mmol/L，或為3.9～7.8 mmol/L）的時間或其所占的百分比（%）［4］。多項研究［5-7］顯示，TIR 與HbA1c 的水平、糖尿病微血管病變、糖尿病大血管病變、全因死亡及心血管死亡密切相關。SWITCH PRO 事后分析［8］顯示TIR 與HbA1c 呈線性負相關，且在HbA1c 基線較高的亞組（HbA1c ≥7.5%）TIR與HbA1c 的相關性更強。DEVOTE 研究事后分析［9］顯示TIR＞70%相較于TIR ≤70%的患者，主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）發生風險減少27%［HR：0.73，95%CI：（0.59，0.90）］。來自國際及中國的研究數據［5-7］顯示TIR每降低10%與糖尿病視網膜病變、微量蛋白尿、糖尿病周圍神經病變、全因死亡和腦血管疾病死亡風險增高密切相關。

眾多國內外指南及專家共識提出將TIR 作為血糖控制目標［1-3］。2023 ADA《糖尿病診療標準》［3］指出，對于大多數非妊娠成人糖尿病患者控制目標為TIR＞70%（血糖3.9～10.0 mmol/L）、TBR（血糖＜3.9 mmol/L）＜4%、TBR（血糖＜3.0 mmol/L）＜1%。對于虛弱或低血糖風險高的患者，建議TIR＞50%，TBR＜1%。

2 胰島素周制劑-依柯胰島素的研發源于臨床未被滿足的需求

胰島素自問世至今已經歷逾百年的發展歷程，在糖尿病治療中發揮著重要作用。自1936 年首個基礎胰島素被研發出來，基礎胰島素歷經了數次更新迭代，療效和安全性逐步提高，但仍需要每日注射。糖尿病患者更希望減少胰島素的注射次數，對于每日注射的擔憂和治療依從性差是導致很多糖尿病患者血糖控制不佳的重要因素［10-11］。若基礎胰島素能每周注射一次，可以預測其將具有使用更方便，治療依從性更好，改善治療持續性，并提高患者的生活質量的潛能［12-13］。

目前全球在研的胰島素周制劑包括依柯胰島素（諾和諾德研發，已完成3 a 期臨床試驗，目前在上市申請中）和insulin-Fc efsitora alfa（禮來研發，尚在臨床試驗階段）［14］。依柯胰島素將人胰島素的分子結構進行2 項特殊分子設計：（1）去除了人胰島素B 鏈第30 位氨基酸蘇氨酸，在B 鏈第29 位的賴氨酸處通過寡聚乙二醇（OEG）γ-L-谷氨酸連接了20 碳-脂肪酸側鏈；（2）將人胰島素分子進行了3 處氨基酸替換，即將A 鏈14 位的酪氨酸替換為谷氨酸（A14E），B 鏈16 位的酪氨酸替換為組氨酸（B16H），B 鏈25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸（B25H）。通過2 項關鍵的生物技術：與白蛋白強效、可逆的結合，以及胰島素受體介導的清除減慢，實現了依柯胰島素半衰期的極大延長。皮下注射后，依柯胰島素能夠從白蛋白結合儲庫中緩慢、持續地釋放活性胰島素，如“涓涓細流”作用于靶器官和組織［15-16］。藥代動力學研究［17］顯示，依柯胰島素在人體內半衰期可長達196 h，藥效動力學研究顯示，依柯胰島素每周1 次皮下注射，降糖效果在1周內日間分布接近平均，3～4 周后可達穩態。

依柯胰島素3 期臨床試驗ONWARDS 系列研究［18-19］是一項全面的全球3 期臨床項目，包含6項臨床研究，納入超過4 200 例糖尿病患者，評估了依柯胰島素在不同患者人群、與不同的基礎胰島素日制劑比較、用于不同治療方案的長期使用的療效和安全性。同時在ONWARDS 1/2/4/6 中均使用了CGM 評估血糖控制情況，為全面地評估依柯胰島素的降糖療效和安全性提供了進一步的證據，以下重點介紹已公布的ONWARDS 1/2/4 主要研究結果及TIR 數據［20-25］。

3 ONWARDS 研究中，通過TIR 等相關CGM 數據評估依柯胰島素的療效和安全性概覽

3.1 ONWARDS 1：在既往未使用胰島素的T2DM 患者中評估依柯胰島素的療效和安全性

ONWARDS 1 是一項隨機、開放標簽、治療達標、雙盲CGM、3 a 期臨床研究，研究納入984 例未使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，患者年齡≥18 歲，HbA1c 7%～11%，按1∶1 比例隨機分為依柯胰島素組和甘精胰島素U100 組，進行為期78周試驗（包括52 周的主要試驗期和26 周的延長期），外加5 周的隨訪期。研究主要終點為HbA1c水平自基線到第52 周的變化。次要終點為48～52 周時TIR（3.9～10.0 mmol/L）的時間百分比，第52 周時空腹血糖相對于基線的變化，2 級低血糖（臨床顯著低血糖，血糖＜3.0 mmol/L）和3 級低血糖（嚴重低血糖，需要外部援助才能恢復）的發作次數等。ONWARDS 1 研究的最新數據于2023 ADA 年會發布，全文同步發表于《新英格蘭醫學雜志》［20］，研究結果顯示：52 周時，主要終點HbA1c 平均下降幅度依柯胰島素組大于甘精胰島素U100 組（-1.55%vs-1.35%），差異有統計學意義，證實了依柯胰島素相較于甘精胰島素U100HbA1c 的改善達到了非劣效性（P＜0.001）和優效性（P=0.02），至試驗延長期78 周時，依柯胰島素組HbA1c 降幅仍更大（-1.55%vs-1.45%）。并且，依柯胰島素組HbA1c＜7%的達標率優于甘精胰島素U100 組（52 周：57.6%vs45.4%；78 周：56.8%vs49.1%），依 柯胰島素組HbA1c＜7%且無2 級和3 級低血糖的比例亦優于甘精胰島素U100 組（52 周：52.6%vs42.6%；78 周：54.5%vs46.4%）。從基線至第52 周及78 周，兩組空腹血糖降幅相似（0～52 周：依柯胰島素組為-3.35 mmol/L，甘精胰島素U100 組為-3.34 mmol/L，估計治療差異（estimated treatment difference,ETD）為-0.01 mmol/L［95%CI（-0.27，0.24）］；0～78 周：ETD 為-0.04 mmol/L［95%CI（-0.31，0.23）］。兩組的2 級低血糖和3 級低血糖事件發生率差異無統計學意義（依柯胰島素組為0.30 次/年，甘精胰島素U100 組為0.16次/年，P=0.06）。此外，引人注目的是48～52 周時，依柯胰島素組的TIR 顯著高于甘精胰島素U100組（71.9%vs66.9%）；ETD 4.27%［95%CI（1.92，6.62）］，P＜0.001。試驗延長階段，74 周～78 周，依柯胰島素組的TIR 仍更優（70.2%vs64.8%）；ETD 4.41%［95%CI（1.92，6.90）］，P＜0.001。兩個時間段的TAR（＞10 mmol/L）依柯胰島素組優于甘精胰島素U100 組，TBR（＜3.0 mmol/L），兩組相似且在推薦目標范圍內。

3.2 ONWARDS 2/4:既往已經使用胰島素治療的T2DM 患者，評估依柯胰島素的療效和安全性

ONWARDS 2 研究［21］是一項隨 機、開 放標簽、治療達標的3a 期臨床研究，研究對象為既往使用基礎胰島素±口服降糖藥±胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體激動劑皮下注射的T2DM 患者，年齡≥18 歲，HbA1c7.0%～10.0%，隨機分為依柯胰島素組（聯合或不聯合非胰島素降糖藥物）和德谷胰島素組（聯合或不聯合非胰島素降糖藥物），共納入患者526 例，研究主要終點為26 周時HbA1c 自基線的降幅。研究結果顯示，依柯胰島素胰島素組與德谷胰島素組在HbA1c 降幅上達到了非劣效性和優效性（-0.93%vs-0.71%，估計治療差異-0.22%，95%CI：-0.37～-0.08，非劣效P＜0.000 1，優效P=0.002 8。2 級低血糖和3 級低血糖事件發生率兩組差異無統計學意義（0.73 次/年vs0.27 次/ 年，P=0.08）。兩 組22～26 周時兩組TIR、TBR 及TAR 相似，分別為TIR 3.9～10.0 mmol/L（63.1%vs59.5%，P=0.146），TBR＜3.0 mmol/L（0.3%vs0.2%，P=0.118），TAR＞10.0 mmol/L（35.5%vs39.7%，P=0.083）。依柯胰島素比德谷胰島素TIR數值上更高，但差異無統計學意義。

ONWARDS 4 是一項隨機、開放標簽、治療達標的3 a 期臨床研究［22］，研究對象為既往使用基礎胰島素+餐時胰島素±口服降糖藥和GLP-1 受體激動劑皮下注射的T2DM 患者，年齡大于等于18 歲，HbA1c 7.0%～10.0%，隨機分為依柯胰島素+門冬胰島素±非胰島素降糖藥組或甘精胰島素U100+門冬胰島素±非胰島素降糖藥組，共納入患者582 例，進行為期26 周的研究。研究顯示，治療26 周后，依柯胰島素聯合門冬胰島素組與甘精胰島素U100 聯合門冬胰島素組在HbA1c 降幅無差異（-1.16%vs-1.18%），達到非劣效性（P＜0.001）。2 級低血糖和3級低血糖事件發生率兩組無差異（5.64 次/年vs5.62次/年，P=0.93）。兩組22～26 周的TIR、TBR、TAR相似：TIR 3.9～10.0 mmol/L（66.9%vs66.4%，P=0.84），TBR＜3.0 mmol/L（0.7%vs0.6%，P=0.20），TAR＞10.0 mmol/L（30.5%vs31.3%，P=0.68）。

ONWARDS 系列研究除了采用傳統的血糖控制指標 HbA1c，還通過血糖控制新指標CGM 重要參數TIR、TBR 及TAR 等全面評估了患者血糖控制情況，結果顯示無論既往是否使用胰島素治療的T2DM 患者，使用周制劑依柯胰島素治療兼具有效性與安全性。

4 依柯胰島素基于CGM 數據相關事后分析的臨床啟發

ONWARDS 1/ 2/ 4 研究中通過CGM 數據的事后分析也探討了針對胰島素周制劑在臨床實踐中密切關注的問題。ONWARDS 1 的CGM 數據包括治療起始期（0～4 周）、研究中期（22～26 周）、主要階段結束期（48～52 周）、延長階段結束期（74～78周），事后分析結果顯示在未使用胰島素治療的T2DM 患者中，依柯胰島素與基礎胰島素日制劑的低血糖持續時間相似［23］，見表1。ONWARDS 2 與ONWARDS 4 研究中的CGM 數據包括轉換期（0～4周）、研究結束期（22～26 周）及隨訪期（27～31 周），事后分析結果顯示在已使用胰島素治療的T2DM 患者中，依柯胰島素與基礎胰島素日制劑低血糖持續時間相似［24］，見表2。

表1 ONWARDS 1研究低血糖持續時間

表2 ONWARDS 2和4研究中治療組的低血糖（＜3.9 mmol/L）持續時間［中位數（四分位數）］min

另外一項事后分析重點評估了既往使用過胰島素治療的T2DM 患者轉換為依柯胰島素，在轉換期的低血糖風險數據，數據來源于ONWARDS 2和ONWARDS 4 研究。結果顯示：既往已使用胰島素治療的T2DM 患者，轉換為依柯胰島素，在轉換期（0～4 周），依柯胰島素與基礎胰島素日制劑（德谷胰島素U100 或甘精胰島素U100 每日一次）的TIR、TBR 與TAR 相似［25］，見表3。

表3 ONWARDS 2和4轉換期0～4周的CGM

5 結語

TIR 是CGM 評估血糖管理情況的關鍵指標。在評估胰島素的療效與安全性時，越來越多臨床試驗采用TIR 作為評價的新指標。依柯胰島素是目前國內外上市進展最為迅速的胰島素周制劑。ONWARDS 系列3 期臨床研究及其事后分析通過TIR 等CGM 指標為全面評估依柯胰島素的療效與安全性提供了循證新證，證實依柯胰島素降糖效果良好，低血糖風險與甘精胰島素U100 或德谷胰島素相似。依柯胰島素每周一次注射，方便患者使用，這必將減少胰島素起始使用的困難，提高患者依從性，讓更多接受胰島素治療的患者獲益。