HIV感染者接受早期抗病毒治療改善預后的Meta分析

楊松錢,王曉梅,黃 萱

(云南省滇南中心醫院/紅河州第一人民醫院醫學檢驗科,云南 蒙自 661100)

艾滋病是由人體感染HIV引起的傳染性疾病,其臨床癥狀主要表現為T淋巴細胞免疫功能低下,導致機會性感染和腫瘤。HIV病毒存在于患者的血液、腦脊液、精液和陰道分泌物中,可通過血液、性行為和母嬰傳播?？鼓孓D錄病毒治療(Antiretroviral treatment,ART)是目前最有效的治療方法,早期啟動ART可以顯著改善患者的預后。因此,對HIV感染者盡早進行抗病毒治療已經成為醫務工作者的共識。無論是指南中提出的“所有治療”戰略建議,還是聯合國艾滋病毒/艾滋病聯合規劃署(UNAIDS)“90-90-90”目標中的艾滋病毒護理分級目標[1,2],都沒有充分解決抗逆轉錄病毒治療的時機問題。本文系統評價HIV感染者早期抗病毒治療對預后的影響,為改進HIV感染者抗逆轉錄病毒療法提供科學依據,現報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

通過Windows系統對生物醫學文獻等數據庫中2010年1月-2022年6月期間發表的相關文獻進行分析。檢索詞為“HIV”、“AIDS”、“免疫缺陷綜合癥”、“治療”、抗病毒治療、“預后”。文獻納入標準:(1)研究對象均為確診的除孕婦外的成年HIV感染者;(2)采用病例對照研究或隊列研究均可;(3)在高效抗反轉錄病毒治療(Highly active anti-retroviral therapy,HAART)開始時,病人的CD4細胞數<500/mm3或≥500/mm3。評價結果的差別,并給出對應的比率比(Rdds ratio,OR)、相對危險度(Relative risk,RR)、95% 置信區間(Confidence interval,CI),或者提供特定的分組和樣品信息。

文獻排除條件:(1)資料不全;(2)已出版的文獻和評論性文獻;(3)研究的內容與本文的內容和結論不一致。

1.2 數據提取

兩位研究人員分別對所篩選出的文獻進行了獨立的數據抽取。提取的內容包括:死亡、免疫重建、病毒學抑制、病毒學失敗,同時對數據進行交叉核對,2人發生分歧時,通過討論協商、查閱相關文獻,咨詢上級專家等方式達成一致。

1.3 質量評價

對患者的質量進行評估可使用 Cochrane手冊,評估的內容包括:產生隨機序列,分組隱匿,盲法的采用,失訪描述,選擇性報告和其它偏誤,選擇給分制,最高分為6分,得分≥4分的研究為高質量研究,可納入分析。

1.4 統計學分析

首先篩選了標題和摘要,以確定要納入的相關文章。為了排除重復的參考文獻,本文將搜索結果導入書目引文管理軟件,使用系統軟件對相關的數據進行處理分析。采用 Z檢驗的檢測數據之間的異質性,如果P>0.05,I2<50%,則納入的資料數據具有相同的特質性。當P≤0.05、I2>50%時,各樣本均存在不同程度的差異,對各種因素的影響因素進行了分析,并將其分為隨機影響和固定效應2種類型。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

本研究通過相關數據庫共檢索出1316篇文獻,最終本次系統性分析的文獻共8篇,一共有7105例患者,結局包含5種結果,見表1。

表1 納入文獻基本特征

2.2 質量評估

使用 Cochrane指南對所納入的文獻進行了質量評價,發現8個研究的評分都在4以上(包含4)。也就是說,這些數據都是高品質的,該項研究也屬于高質量研究,Favours CD4≥500mm3Favours CD4 350～500mm3。

2.3 死亡

ART降低HIV感染患者的發病率和死亡率。在許多地區,艾滋病毒感染現在被廣泛認為是一種可控制的慢性疾病,在某些情況下,接受抗逆轉錄病毒治療的艾滋病毒患者的預期壽命接近一般人口。隨著高活性抗逆轉錄病毒治療導致生存率的提高,監測HIV患者的全部死亡原因已變得越來越重要。在艾滋病毒感染者中,由于艾滋病原因造成的死亡率有所下降,非艾滋病原因造成的死亡率也有所下降,但由于心臟病和非艾滋病癌癥等非艾滋病毒原因造成的死亡百分比有所增加。據報告[11],與艾滋病相關的死亡有所減少,而與非艾滋病相關的死亡,如因非艾滋病惡性腫瘤或心血管疾病造成的死亡,在一個老齡化的艾滋病毒患者隊列中有所增加。本研究處理內容上通過采取兩項研究對死亡的影響進行了對比分析。異質性檢驗數據表明:I2=0%,P=0.83,不存在異質性。采用固定效應模型進行數據分析,早期使用抗病毒治療及時發現治療失敗,并隨后改用二線方案,可降低接受ART的艾滋病毒感染者的死亡率。(RR=0.13,95%CI:0.07～0.22,P<0.01),見圖1。

圖1 死亡森林圖

2.4 免疫重建與免疫學失敗

ART已經顯著降低了與艾滋病相關的發病率和死亡率。越來越多的已發表的研究表明,相當一部分接受HAART治療的艾滋病毒感染患者有臨床顯著的免疫恢復。通過2項研究比較對免疫重建的影響,異質性檢驗結果顯示:I2=91%,P=0.0007,具有明顯的異質性,采用隨機效應模型進行數據分析,見圖2。如果初期就對患者進行該方法的治療,那么病人的身體機能也可以快速的恢復。(RR=3.79,95%CI:1.68～8.59,P<0.001)盡管早期接受HAART治療免疫功能的能有很好改善,但這些報告也表明,很少有患者恢復了相當于感染前的免疫功能。例如,一些機會性感染仍然發生在開始治療后的前2-3個月。此外,其他研究還報道了在接受HAART治療的HIV-1感染患者中,T細胞功能的部分重建[12]。在一項研究中[13],20例在蛋白酶抑制劑治療前CD4+T細胞少于250的患者,一半的患者對T細胞回憶抗原巨細胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)和結核菌素產生增殖反應,一半的患者無反應。其他研究報告稱,HIV-1感染患者在接受HAART治療6個月后,CMV和結核菌素T細胞增殖反應也同樣增加[14,15]。另外,一項對44例患者在HAART 12周期間進行的研究發現,T細胞對破傷風類毒素和鏈激酶的增殖反應沒有顯著增加,高于基線。這些患者在臨床上表現相當好;然而,也會出現許多HAART患者不能對T細胞回憶抗原產生廣泛的增殖反應,還需進一步的研究來評估和探索為什么免疫功能失敗。

圖2 免疫重建森林圖

2.5 病毒學抑制

ART可有效降低 HIV 感染者病毒載量,提高 CD4+T 淋巴細胞計數,延緩艾滋病發病、減少機會性感染和降低死亡風險并改善生活質量,隨著研究深入,越來越有效的治療方案運用到抗病毒治療中,并能有效的發生病毒學抑制作用,有2項研究比較了對病毒學抑制的影響[8,9]。異質性檢驗結果顯示:I2=81%,P=0.02,具有較高的異質性,在早期對數據進行分析研究計算并進行抗病毒治療,患者更容易出現病毒學抑制(RR=0.80,95%CI:0.61～0.97,P=0.04),見圖3。

圖3 病毒學抑制森林圖

2.6 病毒學失敗

在艾滋病毒感染/艾滋病患者中,抗逆轉錄病毒治療失敗增加了藥物毒性和耐藥性。根據美國國際開發署的數據,46%的一線抗逆轉錄病毒治療失敗的艾滋病毒感染者在接受二線治療時再次失敗的可能性更高。為了避免不必要的從一線治療轉向二線治療,使用病毒載量檢測方法進行驗證性檢測是至關重要的[16]。對艾滋病毒患者的病毒學治療失敗的研究對于確定現有的艾滋病毒治療狀態和治療失敗的決定因素至關重要。該研究的結果可用于確定預防和控制艾滋病毒治療失敗的有效措施,以及設計針對有效的衛生保健提供者的艾滋病毒治療失敗預防機制和控制方案。對病毒學失敗的影響有4項研究對此進行對比分析[3,5,9],異質性測試結果表明:I2=38%,P=0.18,不具有異構體。同樣采取固定效應模型進行數據分析,見圖4。在早期開始對其進行抗病毒治療,病人可以較少感染病毒的風險(RR=0.42,95%CI:0.19～0.93,P<0.0001)。早期啟動抗逆轉錄病毒治療可能使艾滋病毒感染者獲得更多的社會支持,并增強復原力。診斷較晚或從未接受過抗逆轉錄病毒治療的人通常是晚期疾病,生存率較低。

圖4 病毒學失敗森林圖

2.7 偏倚

在本文的統計檢驗中沒有發現發表偏倚的證據:Egger檢驗的截距(B0)為0.017(95%CI:-2.711～2.678;P值為0.986),Begg檢驗的P值為0.941。Egger檢驗和Begg檢驗的結果均提示可能不存在發表偏倚,然而,在目視檢查中,漏斗圖似乎不對稱,這表明可能存在一定程度的發表偏倚,也可能存在較小的研究效應,見圖5。。

圖5 接受抗逆轉錄病毒治療的患者中治療失敗的漏斗圖

3 討論

本研究通過相關數據庫共檢索出1316篇文獻,最終本次系統性分析的文獻共8篇,均屬于高質量研究,共計7105例患者,結局包含5種結果,發現在早期開始抗病毒治療,可以減少患者的死亡風險,并且也可提高病人的免疫力,患者的免疫功能恢復的更快。此外,還發現在早期開始抗病毒治療,患者更不容易出現病毒學失敗。分析原因,HIV感染者盡早啟動抗病毒治療,可以在患者的免疫系統尚未遭到嚴重破壞時給予治療,在很大程度上預防了病人的病情惡化,使其療效更好,抗病毒失敗也存在年齡和性別之間的相互作用,年輕患者失敗的風險最高,尤其是年輕女性,但女性的失敗風險隨著年齡的增長而下降的幅度大于男性。有研究表明[13],男性和年齡較小與較高的失敗率相關。不良的就診依從性也是治療失敗的一個重要預測因素,并始終與不良的治療結果相關。

綜上所述,早期進行HIV抗病毒治療有助于降低感染者死亡率和避免病毒學失敗風險。在發現有患者存在失敗風險時,應考慮與依從性差相關的因素,如教育程度、經濟狀況、心理狀態、藥物濫用和抑郁等。此外,早期抗病毒治療還有助于抑制病毒的復制和促進免疫系統的恢復,無論CD4細胞計數如何,及早診斷并開始進行抗逆轉錄病毒治療都是至關重要的。