二苯甲醇制備實驗的改進

劉獻虎，郭基林，陳鴻亮，詹彤彤，常彥平，姚婉清

（嘉應學院 化學與環境學院，廣東 梅州 504015）

1 前言

二苯甲醇是合成苯甲托品、苯海拉明、阿屈非尼和莫達非尼等藥物的重要中間體[1-2].國內多個基礎化學實驗教材均編入了二苯甲酮還原制備二苯甲醇的實驗項目[3-5].通過學習該實驗，學生不僅可以了解一種重要的藥物中間體二苯甲醇的合成方法，而且能夠認識到酮的選擇性還原反應在有機合成中的特殊作用.

實驗教材中以二苯甲酮為原料制備二苯甲醇，主要有鋅粉還原法和硼氫化鈉還原法兩種方案[6-7].這兩種方案存在著安全性差、操作過程繁瑣、產率低和毒性大等問題.其中，鋅粉還原法需要加入過量的鋅粉和氫氧化鈉.反應結束后，需要過濾除去殘余的鋅粉，而經過表面刻蝕的鋅粉具有易燃特性，增加了實驗的安全隱患.過量的氫氧化鈉需要用酸進行中和，加之生成的氫氧化鋅不易除盡，導致實驗操作過程繁瑣.反應對溫度的要求較為嚴格，易發生副反應，造成總體產率不高.與之相比，硼氫化鈉還原法稍具優勢，但仍有改進之處.例如，硼氫化鈉屬于易制爆的管控類試劑，存在不易獲得的缺點.硼氫化鈉反應劇烈，難以控制，降低了實驗的安全性.硼氫化鈉參與的還原反應，多數需要以甲醇作為溶劑，增加了實驗的毒性.

針對上述問題，已有文獻中已經報道了較多的改進方案.例如，以鋅粉還原法為基礎，向反應體系中引入相轉移催化劑，可以提高反應的產率[8].基于經典的Meerwein-Ponndorf-Verley 反應，可以避免加入過量的堿，但是仍需強路易斯酸作為催化劑[9].通過改進Zagoumenny 還原法，無需加入過渡金屬催化劑，但是反應耗時較長且溫度高[10].以硼氫化鈉還原法為基礎，引入溴化鎳作為催化劑或者潮濕三氧化二鋁作為載體，可以大幅縮短反應時間[11-12].同理，以硼氫化鈉作為還原劑，采用球磨固相反應，能夠避免使用有機溶劑.但是，該反應應用于二苯甲酮時，僅反應階段便需耗時1.5 小時且反應溫度要求為90oC[13].

綜上所述，雖然學者做出了諸多有益的嘗試，但是多數研究仍是基于鋅粉還原法和硼氫化鈉還原法，尚未解決這兩種方案的根本弊端.少數研究不再依賴于上述兩種方案，但是對反應條件的要求較為苛刻.然而，上述研究也為下一步的改進實驗提供了很好的啟示.例如，通過固相反應無需使用有機溶劑，可以降低實驗的毒性，符合綠色化學的發展理念.基于此，本實驗將固相反應引入到基礎實驗教學中，采用溫和型還原劑叔丁基胺硼烷進行反應，無需加入金屬催化劑和強堿.實驗證明，改進后的實驗方案不僅毒性低、安全性佳，而且操作過程簡單，既符合綠色化學的發展要求，又滿足本科基礎化學實驗的一般條件.

2 實驗

2.1 實驗原理

根據基礎有機化學教材和文獻中對該反應機理的分析[6,14]，我們推測本實驗的反應機理如圖1(A)所示.首先，二苯甲酮中的氧與叔丁基胺硼烷中的硼結合，生成中間體a 和叔丁胺.中間體a 經過四元環過渡態b，將硼烷上的一個負氫轉移至羰基碳上，從而形成中間體c.中間體c 經過水解步驟即可生成最終產物二苯甲醇，并生成H2BOH.H2BOH 可以再次按照上述機理，與兩分子的二苯甲酮反應，經過水解生成硼酸和兩分子的二苯甲醇.基于上述反應機理，可以得出反應的總方程式如圖1(B)所示，即1 mol叔丁基胺硼烷，3 mol 二苯甲酮和3 mol 水反應，生成3 mol 二苯甲醇，1 mol 硼酸和1 mol 叔丁胺.

圖1

2.2 試劑和耗材

實驗用的主要化學試劑：二苯甲酮（上海麥克林生化科技有限公司）、叔丁基胺硼烷（百靈威科技有限公司，99%）、正己烷（成都市科隆化學品有限公司）、乙酸乙酯（天津市康科德科技有限公司）、環己烷（天津市登豐化學品有限公司）、正庚烷（國藥集團化學試劑有限公司）、乙醇（天津市登豐化學品有限公司，95%）、氘代氯仿（百靈威科技有限公司，99.8%），鹽酸（廣州化學試劑廠）、氫氧化鈉（廣州化學試劑廠）、乙醇（天津市登豐化學品有限公司），其余試劑均為分析純.實驗用到的主要玻璃器皿及耗材：研缽，砂芯漏斗，三角抽濾瓶，圓底燒瓶，球形冷凝管，玻璃展缸，GF254 型硅膠板（25*75mm，青島海洋）.

2.3 主要儀器和表征方法

2.3.1 主要儀器

磁力攪拌電熱套（鞏義市予華儀器有限責任公司）、循環水式多用真空泵（壹葉上海亞榮生化儀器廠）、紫外線分析儀（溫州奧利生物醫學儀器廠）、真空干燥箱（上海一恒科學儀器有限公司）、紅外燈（佛山電器照明股份有限公司）、玻璃儀器氣流烘干器（鞏義市予華儀器有限責任公司）、氣相色譜-質譜聯用儀（島津（上海）實驗器材有限公司）、核磁共振波譜儀（布魯克（北京）科技有限公司）.

2.3.2 表征方法

（1）薄層色譜：展開劑為環己烷：乙酸乙酯=19:1 的混合溶液，配制約4 mL 展開劑.將點樣后的薄層板放入盛有展開劑的展缸中，當展開劑前沿上升至約總長度3/4 時取出，在空氣中晾干.將薄層板放入紫外線分析儀中，在254 nm 光源下觀察.標記出對應點的位置，記錄相應距離，計算比移值.

（2）氣相色譜質譜聯用（GC-MS）：溶劑為乙酸乙酯，色譜柱型號：DB-5 ms,30m*0.25.氣相色譜升溫程序：初溫60 ℃保持1 min，程序升溫速率20 ℃/min，終溫250 ℃保持2 min.運行后在220 ℃保持2 min.質譜設置：離子源溫度230 ℃，進樣口溫度290 ℃，溶劑切割時間為3.5 min.

（3）核磁共振波譜：將樣品溶于含有0.03%（v/v）TMS 的氘代氯仿（CDCl3）中，轉移到核磁管中充分搖勻，室溫下于AVANCE III HD 500MHz 型核磁共振波譜儀上測定.

2.4 實驗步驟/方法

2.4.1 固相法制備二苯甲醇粗產物

稱取二苯甲酮300 mg（1.6 mmol）和叔丁基胺硼烷100 mg（1.2 mmol）至研缽中.研磨5 min 后，反應物從固態變為液態（圖2），并伴有氣體產生.繼續研磨5-7 min 反應物由液態變回固態.量取7.5 ml的水，倒入研缽中，浸泡約5 min.使用藥勺刮取研缽中固體物質，并轉移至50 ml 燒杯中.用少量水洗滌研缽和藥勺，再用玻璃棒攪拌約5 min.將粗產物經減壓抽濾，并用少量水洗滌粗產物兩次.將粗產物在紅外燈下烘干10-15 min.

圖2 二苯甲酮還原過程狀態變化圖

2.4.2 二苯甲醇的純化與表征

搭建重結晶裝置，將粗產物轉移至10 mL 圓底燒瓶中，加入攪拌子，加入2 mL 正己烷溶液.加熱約5 min 后固體完全溶解，保持微沸約2 min，停止加熱.等待溶液自然冷卻結晶，再用冰水浴充分冷卻.將晶體經減壓抽濾，用少量正己烷溶液洗滌晶體兩次.將抽濾得到的晶體轉移到培養皿中，使用真空干燥箱進行干燥.

取少量干燥后的晶體，用95%乙醇溶解，利用薄層色譜對樣品純度進行初步判斷.然后利用GC-MS進一步分析樣品的純度，并給出樣品的分子量.確定產物的純度后，通過稱重計算產率.本實驗可以得到253 mg 純產品，分離產率為86%.最后通過核磁共振波譜對產物的結構信息進行表征，確定為二苯甲醇.實驗到此結束，歷時約2.5 h.

3 結果與討論

3.1 實驗條件篩選

在實驗過程中，分別對還原劑與反應物之間摩爾比（實驗序號1-6），pH（實驗序號7-11）以及重結晶溶劑（實驗序號9，12-14）三個條件進行了優化，實驗結果見表1.根據反應方程式，還原1 mol 的二苯甲酮，只需0.33 mol 叔丁基胺硼烷.但是，實際反應過程中，當還原劑與反應物之間摩爾比為0.75 時，產率最大.原因可能是部分還原劑發生了分解反應.例如，在反應過程中觀察到有大量氣泡產生，這些氣泡可能是叔丁基胺硼烷分解產生的氫氣和氨氣.通過pH 優化實驗可知，當溶液pH 接近中性時，產率最高.原因是產物二苯甲醇在較強的酸性和堿性條件下，分別以[Ph2CH-OH2]+和[Ph2CH-O]-兩種形式存在.這兩種醇鹽均在水中有較大的溶解度，從而降低二苯甲醇在水中的析出率.在本實驗中，所制得的粗產物通過重結晶進行純化.因此，我們對重結晶溶劑進行了篩選.通過對比正己烷、正庚烷、石油醚和環己烷四種溶劑的重結晶結果，我們發現以正己烷為重結晶溶劑，所得產率最高，且析出晶體晶形較好.此外，我們還開展了液相反應（實驗序號15-16）作為對比試驗.實驗結果表明當反應時間為1 小時，還原劑與反應物之間摩爾比分別為0.75 和1.5 時，產率為69%和72%.說明在液相反應中，較多的叔丁基胺硼烷并未參與二苯甲酮的還原反應.部分叔丁基胺硼烷可能與溶劑發生反應，造成還原劑分解.

表1 實驗方案的優化a

通過上述反應條件的篩選，本實驗的最佳方案是：300 mg 二苯甲酮（1.6 mmol），100 mg 叔丁基胺硼烷（1.2 mmol），室溫研磨約10 min，7.5 mL 水，pH 為7-8，重結晶溶劑為正己烷,可得到二苯甲醇253 mg，分離產率為86%.該實驗方案與鋅粉還原法和硼氫化鈉還原法的對比結果見表2，本實驗在反應溫度、反應時間、后處理時間、反應溶劑、以及酸中和方面均有優勢，僅在產率上比硼氫化鈉還原法低一點，但是本實驗提高了實驗的安全性和穩定性.

表2 三種實驗方案的對比結果

3.2 產物的表征

首先，通過薄層色譜（TLC）對產物的純度進行分析（圖3）.展開劑為乙酸乙酯和環己烷的混合溶劑，體積比為1∶19.原料二苯甲酮的Rf值為0.5，產物和二苯甲醇標準品的Rf值均為0.2，初步說明得到了目標產物.

圖3 薄層色譜分析圖

進一步通過氣相色譜-質譜聯用儀（GC-MS），對產物的純度和分子量進行分析（圖4）.由結果可知，產物的氣相色譜圖中只出現一個色譜峰（圖4a），說明產物的純度較高.產物的保留時間為8.272 min，與二苯甲醇標準品相等，與二苯甲酮和叔丁基胺硼烷均不相同（圖4 b）.對二苯甲酮和產物進行質譜分析（圖4 c 和4 d），可以看出兩者的質譜圖差異較大，且產物的分子量為184.將產物的質譜圖與數據庫中已知譜圖進行對比，可以確定產物為二苯甲醇.

圖4

產物的化學結構信息，可以通過核磁共振波譜(NMR)進行表征.由核磁共振氫譜（圖5 a）結果可知，位于2.388 ppm處的兩重峰對應于羥基氫，位于5.785 ppm 處的兩重峰對應于次甲基氫.位于7.25 ppm -7.5 ppm 范圍內的三組多重峰均對應于苯環上的氫.其中，位于7.30 ppm 的三重峰，7.40 ppm 的三重峰和7.45 ppm 的兩重峰，分別對應于γ，β和α位置的苯環氫.由核磁共振碳譜（圖5b）結果可知，位于76.3 ppm 處的峰對應于次甲基碳，位于144 ppm 處的峰對應于和次甲基相連接的苯環碳.位于126.6，127.6 和128.6 ppm 處的峰，分別對應于γ，β和α位置的苯環碳.

圖5

3.3 實驗方案推廣驗證與其教學設計

3.3.1 實驗方案推廣驗證

為驗證上述實驗方案的推廣性，選擇16 位學生作為推廣對象.在選擇推廣對象時，綜合考慮了性別、專業、年級因素對實驗結果的影響（圖6）.由驗證結果可以看出（見圖7），多數人能夠在90 分鐘內完成二苯甲醇的制備與純化實驗，并且產率可達到80%左右，驗證結果符合預期.

圖6 推廣對象餅圖

圖7

3.3.2 實驗教學設計

本實驗以叔丁基胺硼烷（0.75 mol%）為還原劑，室溫研磨約10 min，高選擇性地將二苯甲酮(300 mg，1.6 mmol)還原為二苯甲醇（253 mg，1.38 mmol），分離產率為86%.在實驗過程中引入薄層色譜、氣相色譜、質譜和核磁共振波譜對產物進行分析表征.基于以上的探索和驗證，確保教學在規定時間內達到較好的效果，在環保、安全性、可操作性以及對學生綜合實驗技能的提升等方面也均具有優勢.因此，我們認為本次改進型實驗設計適合推廣至大規模的本科實驗教學.本文對教學方案進行了設計，包括實驗目的、實驗原理、儀器與試劑、實驗裝置圖、實驗步驟、實驗結果與討論、注意事項和思考題8 個部分.所設計的教學方案，預計實施總時長約3.5 h.

4 結語

本文在本科生有機化學教學實驗中引入固相合成方法制備二苯甲醇，不僅避免加入毒性溶劑，降低實驗毒性，符合綠色化學發展理念，更讓學生對實驗過程中的關鍵環節把握更準確，將理論結合到實驗實踐，融入了更多的實驗基本操作，提高了實驗操作能力和遇事慣于設疑、質問的能力，學以致用，用以致學.二苯甲醇制備的改進實驗，可實現在實驗中探索問題、發現問題、在解決問題中發現、創新，并在創新中提高的創新型人才的培養.