紅樹林來源真菌生物堿類天然產物研究進展*

楊登峰,黃艷冰,潘麗霞,李紅亮,陽麗艷

(1.廣西科學院,廣西海洋科學院(廣西紅樹林研究中心),廣西海洋天然產物與組合生物合成化學重點實驗室,廣西南寧 530007;2.廣西科學院非糧生物質技術全國重點實驗室,廣西南寧 530007)

紅樹林是地處熱帶和亞熱帶地區的獨特潮間帶生態系統,具有高鹽分、強還原、密潮汐、礦物質富饒等獨特的生態環境,被譽為“海上的森林”[1,2]。特殊生存環境中的真菌作為一類新型的微生物資源,其生存環境特殊(特境)或生存策略(環境適應或物種間互作機制)的特殊性使其具備了獨特的代謝和防御系統,進而可以產生結構獨特新穎的次級代謝產物,已被證實是新型藥物先導化合物發現的重要優質源泉。紅樹林來源真菌作為特殊生境的一大類群,其生理生化特點更加鮮明,次級代謝產物合成更具特色。因此,對廣西紅樹林來源真菌所產生的先導化合物的研究必將提高北部灣海洋資源的利用度,加快海洋藥物開發的步伐。紅樹林來源真菌次級代謝產物中存在一系列結構新穎、活性良好的生物活性化合物,包括生物堿、聚酮類、肽類、萜類、蒽醌等[3-5]。其中生物堿類化合物不僅具有十分獨特和復雜的化學結構,而且還表現出較強的抗腫瘤、抗病毒、抗菌和抗炎等多種生物活性,因此在醫藥及天然產物開發研究等眾多領域中具有廣闊的應用前景[6,7]。

一般情況下,氨基酸的氮原子的數量、位置和碳骨架的類型是影響生物堿類型的重要因素。因此,本文以氨基酸前體為依據對生物堿進行分類,在前人研究的基礎上綜述了從2015-2021年紅樹林來源真菌中發現的116個新生物堿類化合物,包括鳥氨酸系生物堿17個、色氨酸系生物堿48個、苯丙氨酸系生物堿4個、鄰氨基苯甲酸系生物堿6個、二酮哌嗪類生物堿28個和其他類生物堿13個,并對這些化合物的結構和活性進行了介紹,擬為紅樹林來源真菌生物堿類次級代謝產物的研究提供參考。

1 鳥氨酸系生物堿

鳥氨酸系生物堿主要是由L-鳥氨酸參與合成的一類生物堿。在不同生物中,L-鳥氨酸的合成途徑有所不同:在動物體內,L-鳥氨酸由L-精氨酸在精氨酸酶的催化下生成;在植物中,L-鳥氨酸主要由L-谷氨酸生成;在微生物體內,L-鳥氨酸主要以谷氨酸為前體,經歷多步酶促反應生成。

紅樹林來源真菌主要通過L-鳥氨酸來合成吡咯烷類生物堿和吡咯里西啶類生物堿。Wang等[8]從海南東寨港紅樹林樹根分離到的枝孢屬真菌Cladosporiumsp.HNWSW-1中發現了兩種新的含琥珀酰亞胺衍生物Cladosporitins A(1)和B (2),化合物2對人肝癌細胞株BEL-7042、人慢性髓原白血病細胞株K562 和人胃癌細胞株SGC-7901 均有細胞毒性,細胞半抑制濃度(即某一物質誘導腫瘤細胞凋亡達到50%效果時的濃度,IC50值)分別為(29.4±0.35)、(25.6±0.47)、(41.7±0.71)μmol/ L。Cui等[9]從紅樹林內生真菌花斑曲霉Aspergill us versi-colorSYSU-SKS025中分離得到一對自然界中較罕見的3-芳基異喹啉酮對映體:(+)-asperglactam A(3)、(-)-asperglactam A (3),并對其進行α-葡萄糖苷酶抑制活性評估,結果顯示這對對映異構體對α-葡萄糖苷酶均具有中等抑制活性,IC50值為50-190 μmol/L。Yang等[10]從南海紅樹林輪層炭菌屬真菌DaldiniaeschscholtziiHJ001提取物中獲得一種新的細胞松弛素代謝物[11]-細胞松弛素-5(6),13-二烯-1,21-二酮-7,18-二羥基-16,18-二甲基-10-苯基-(7S*,13E,16S*,18R*)(4),該化合物對大腸桿菌Escherichiacoli、金黃色葡萄球菌Staphylococcus aureus和蠟樣芽胞桿菌Bacilluscereus的抗菌活性較弱,對副溶血性弧菌Vibrioparahaemolyticus和溶藻弧菌Vibrioalginolyticus的最小抑制濃度(MIC)相同,均為50μg/m L。Guo等[11]從紅樹林植物根際土壤帚枝霉屬真菌SarocladiumkilienseHDN11-112中分離到兩個新的環二肽類化合物Saroclides A和B (5和6),化合物5、6對5種癌細胞和4種致病微生物均無活性,但化合物5具有降脂作用。Wang等[12]從海南省東寨港紅樹林保護區采集到的木果Xylocarpusgranatum樹莖的內生炭角菌屬真菌Xylariasp.HNWSW-2中發現了一種新的細胞松弛素衍生物Xylarisin B (7),但該化合物沒有明顯的乙酰膽堿酯酶和α-葡萄糖苷酶抑制活性。Chen等[13]從紅樹林內生籃狀菌屬真菌Talaromycessp.HZ-YX1中獲得一種特殊的生物堿Talaramide A(8),該化合物是第2個具有獨特氧化三環系統的生物堿,它對分枝桿菌MycobacteriumPknG 有較好的抑制作用,IC50值為55μmol/L。Ding等[14]從2種紅樹林真菌(菌株K38和E33)的共培養液中分離出一種新的Nonadride衍生物(-)-byssochlamic acid imide (9),生物活性測定初步表明化合物9對禾谷鐮刀菌Fusariumgraminearum具有一定的體外抗真菌活性。Qi等[15]從福建省集美紅樹林根際土壤中分離得到彎孢聚殼屬真菌Eutypellascoparia1-15,并從這些菌株中分離得到兩個新化合物Scoparasin C(10)和Scoparasin D(11),其中化合物11對4種癌細胞株(包括A375、A549、Hep G2和MCF-7)表現出有效的細胞毒性,IC50值為1.08-3.51μmol/L。Meng等[16]從紅樹林植物內生青霉菌PenicilliumbrocaeMA-231中分離得到一種新的多羥基二氫吡喃[2,3-c]吡咯-4,5-二酮衍生物Pyranonigrin F(12),該化合物對廣譜的人類、水生和植物病原體均表現出顯著的生物活性。Zhou等[17]從紅樹林植物內生青霉菌Penicilliumsp.GD6中分離得到一種新的吡咯里西啶類生物堿Penibruguieramine A (13),該生物堿具有一種全新的1-烯丙基-2-甲基-8-羥甲基吡咯烷-3-酮骨架結構。Wang等[18]從福建省紅樹林秋茄樹Kandeliaobovata根際土壤中分離得到枝頂孢霉屬真菌Acremoniumcitrinum.MMF4,并從該真菌培養產物中獲得一個新化合物Dietziamide C(14),該化合物是一個內消旋體;對化合物14 進行HeLa細胞株的細胞毒性試驗,結果顯示該化合物對HeLa細胞株的IC50值＞40μmol/L。Li等[19]從兩株海洋曲霉屬真菌AspergillusversicolorIMB17-055和AspergilluschevalieriIMB18-208的共培養產物中挖掘新的抗菌代謝物,從中分離得到已知的主產物Burnettramic acid A 和3個新的吡咯里西啶類化合物Burnettramic acids C-E (15-17),3個新化合物均對白色念球菌Candidaalbicans、新月彎孢菌Curvularialunata、鐮刀菌屬Fusariumsp.和鏈格孢菌Alternariasp.表現出顯著的抗真菌活性,MIC值為0.5-64.0μg/m L?；衔?-17的結構如圖1所示。

圖1 化合物1-17的結構Fig.1 Structures of compounds 1-17

2 色氨酸系生物堿

L-色氨酸是含有吲哚環結構的芳香氨基酸,經莽草酸途徑由鄰苯基苯甲酸合成而來,是眾多吲哚類生物堿的合成前體。Zhang等[20]從青霉菌Penicilliumsp.L129中分離得到一種新型L-色氨酸來源的生物堿Quinadoline D(18);進一步采用噻唑藍(MTT)法檢測化合物對MCF-7、A549、U87和PC3 癌細胞株的細胞毒性,同時還研究了該化合物的抑菌活性,結果顯示Quinadoline D(18)沒有明顯的抗癌抗菌活性。Yu等[21]從紅樹林根部內生新薩托菌屬真菌NeosartoryaudagawaeHDN13-313 中分離得到兩個新化合物Neosartoryadins A(19) 和B (20),它們均具有獨特的6/6/6/5喹唑啉四環結構,并表現出抗甲型H1N1 流感病毒的活性,IC50值分別為66、58 μmol/L。Zhang 等[22]從青霉菌PenicilliumoxalicumEN-201中分離鑒定了一種新的、具有哌啶結構的異戊二烯化吲哚衍生物Penioxamide A (21),化合物21在雙環[2.2.2]重氮辛烷環上具有罕見的反向相對構型,并表現出較強的鹵蟲致死活性,半數致死量(LD50)值為5.6 mmol/L。Zheng等[23]從紅樹林根際土壤來源微紫青霉菌PenicilliumjanthinellumHK1-6中分離到一種新的異戊二烯吲哚生物堿,命名為Paraherquamide J (22);對化合物22進行鹵蟲致死活性檢測,未發現其有明顯活性。Li等[24]從紅樹林來源青霉菌Penicilliumsp.IMB17-046中發現了一種新的吡嗪衍生物Trypilepyrazinol(23);Trypilepyrazinol(23)具有廣譜抗病毒活性,包括人類免疫缺陷病毒(HIV)、丙型肝炎病毒(HCV)和甲型流感病毒(IAV),IC50值為0.5-7.7μmol/L,同時還顯示出對幽門螺桿菌Helicobacterpylori的抗菌活性,MIC值為1-16μg/m L。Li等[25]從紅樹林沼澤沉積物來源的青霉菌PenicilliumraistrickiiIMB17-034中分離得到化合物Raistrickindole A(24)和Raisstrickin (25),Raistrickindole A(24)是一種新的吲哚類生物堿,含有一個特殊的吡嗪[1',2':2,3]-[1,2]惡嗪[6,5-b]吲哚四異環系統,Raisstrickin(25)是一種新的苯并二氮雜卓衍生物,化合物24和25均具有抗HCV 活性。Zheng等[26]從紅樹林海欖雌AvicenniaL.根部來源的正青霉菌Eupenicilliumsp.HJ002中分離得到3個新的吲哚二萜Penicilindoles A-C (26-28),其中Penicilindole A(26)對人A549和Hep G2細胞株具有細胞毒活性,IC50值分別為5.5、1.5μmol/L。Yang等[27]從三亞采集的紅樹林來源青霉菌Penicilliumsp.SCSIO041218的次級代謝產物中發現了4種新的異戊烯基吲哚生物堿Mangrovamide D-G (29-32)。Cui等[28]從一株紅樹林內生間座殼屬真菌DiaporthephaseolorumSKS019分離得到4 種新的色烯并[3,2-c]吡啶Diaporphasines A-D(33-36),這些化合物是首次從該屬植物中分離得到的生物堿成分,并且化合物Diaporphasines A-D(33-36)是具有獨特的色烯并[3,2-c]吡啶核的生物堿的第3次報道。Cui等[29]從紅樹林來源間座殼屬真菌Diaporthesp.SYSUHQ3 中分離得到兩個新的異戊二烯異吲哚生物堿Diaporisoindoles A (37)、B(38)和一個罕見的二異戊二烯異吲哚二聚體Diaporisoindole C(39),其中Diaporisoindole A (37)表現出對結核分枝桿菌Mycobacteriumtuberculosis蛋白酪氨酸磷酸酶B 的抑制活性,IC50值為4.2μmol/L。Zhu等[30]從一種半紅樹林植物中分離得到青霉菌PenicilliumchrysogenumV11,并從該菌中發現了一個特殊的6/5/6/5/6/13稠環系統的新化合物Penochalasin K (40),化合物40對炭疽病菌Colletotrichumgloeosporioides和絲核菌Rhizoctoniasolani均表現出顯著的抑制活性,MIC值分別為6.13、12.26μmol/L,并對MDA-MB-435、SGC-7901和A549細胞株表現出顯著的細胞毒性 (IC50＜10μmol/L)。Gao等[31]從紅樹林植物紅海蘭RhizophorastylosaGriff.的新鮮內部組織中分離出的一株內生毛霉菌屬真菌MucorirregularisQEN-189中發現了20種結構多樣的吲哚二萜,包括6種新化合物Rhizovarins A-F (41-46),其中化合物41-43是所報道的吲哚二萜中結構最復雜的化合物。對這些化合物進行HL-60和A-549癌細胞株的抗腫瘤活性評價,結果表明化合物41、42 對HL-60和A549 癌細胞株有抑制活性,而化合物45 只對A549癌細胞株有抑制活性[31]。Huang等[32]從一種半紅樹林藥用植物中發現了青霉菌Penicillium chrysogenumV11,并從該菌株中分離得到兩種新的球毛殼菌素Penochalasin I (47)和Penochalasin J(48),化合物47 具有全新的6/5/6/5/6/13 稠環系統,它是球毛殼菌素類化合物中具有C-5和C-20連接六環結構的第一個化合物,且對MDA-MB-435和SGC-7901 細胞株具有明顯的細胞毒性(IC50＜10 μmol/L);化合物48 對梭狀芽孢桿菌Clostridium prazmowski有顯著的抑制活性(MIC=23.58-47.35μmol/L)。Cai等[33]從紅樹林植物鹵蕨Acrostichumaureum的根際土壤中分離得到曲霉屬真菌AspergillustaichungensisZHN-7-07,并從該菌中發現了3種新的吲哚二酮哌嗪生物堿Okaramines SU (49-51),其中化合物49和50是異戊二烯化的吲哚二酮哌嗪生物堿;Okaramine S (49)對HL-60細胞株表現出顯著的細胞毒活性,IC50值為0.78 mmol/L。Chen 等[34]從紅樹林內生季也蒙酵母菌Meyerozymaguilliermondii中分離得到兩種新的異吲哚啉酮Meyeroguillines A 和B (52 和53)。Meng等[35]從泰國紅樹林根際土壤散囊菌屬真菌EurotiumrubrumMA-150的提取物中分離出3種新的異棘豆素型吲哚二酮哌嗪生物堿Rubrumazines A-C(54-56)。對化合物進行鹽水蝦致死活性評價,其中化合物54 和56 有較好的活性,LD50值為9.85-29.8μmol/L。Lv 等[36]從海洋曲霉屬真菌Aspergillussp.WHUF03110的乙酸乙酯提取物中分離得到一種新的色喹啉類似物Asperdiazapinone G (57),但該化合物對10種革蘭氏陰性菌、7種革蘭氏陽性菌以及恥垢分枝桿菌MycobacteriumsmegmatisATCC 607、白色念珠菌MoniliaalbicansATCC SC5314、白色念珠菌Moniliaalbicansy-1-4均無抑制活性。Cao等[37]從海南省東寨港紅樹林根際土壤來源枝孢屬真菌Cladosporiumsp.HNWSW-1中分離到一種新的β-碳堿衍生物Cladospomine (58),但化合物58對He La、BEL-7402、K562和SGC-7901細胞株沒明顯的細胞毒性,也無α-葡萄糖苷酶抑制活性。Chen等[38]從紅樹林海棠Xylocarpusgranatum根部內生青霉菌PenicilliumsteckiiSCSIO 41025中分離得到一種天然稀有的生物堿-N-氧化物:N-(6-羥基-2-氧代吲哚啉-3-基烯)-5'-甲氧基-5'-氧代丁基氧化胺[N-(6-hydroxy-2-oxoindolin-3-yli-dene)-5'-methoxy-5'-oxobutyl-amine oxide](59),該化合物無明顯的抗菌活性和α-葡萄糖苷酶抑制活性。Chen等[39]從紅樹林內生真菌擬莖點霉屬Phomopsissp.33#中分離得到4種新的色烯吡啶衍生物Phochrodines A-D (60-63),化合物60-63 具有不尋常的5 H-色烯[4,3-b]吡啶骨架,是發現的第一個天然存在的色烯吡啶。對這些化合物進行抗炎、抗氧化和細胞毒性的活性評價,結果表明化合物62和63對一氧化氮有中等抑制活性,IC50值分別為49.0、51.0μmol/L,化合物63對DPPH 自由基具有較好的清除能力,IC50值為34.0μmol/L[39]。Zheng等[40]從一株來自于南海紅樹林植物的曲霉屬真菌Aspergillussp.33241 的菌絲體中發現了一種新的蘆馬嗪肽Aspergilumamide A (64)。Li等[41]在海南紅樹林內生青霉菌Penicillium299#中發現了一種新的含末端氰基的苯二氮類生物堿(65),該化合物對5株人腫瘤細胞株的體外細胞毒活性均為陰性。上述色氨酸系生物堿由于其結構的復雜性,往往具有良好的生物學活性,在生物合成途徑和新酶的發現中具有深入研究的價值?；衔?8-65的結構見圖2。

圖2 化合物18-65的結構Fig.2 Structures of compounds 18-65

3 苯丙氨酸系生物堿

Zhou 等[42]從藥用紅樹林植物角果木Ceriops tagal中分離得到的青霉菌PenicilliumherqueiJX4對α-葡萄糖苷酶具有明顯的抑制活性。另外,還從其生物活性提取物分離得到兩對對乙酰氨基酚衍生物Penicilqueis A-D(66-69),Penicilqueis A-D(66-69)是首次分離到的、具有新骨架的對乙酰氨基酚衍生物,且這些化合物對白菜黑斑病菌Alternaria brassicicola、番石榴疫病Phytophthoraparasiticavar.nicotianae、辣椒炭疽菌Colletotrichumcapsici和水稻胡麻斑菌Bipolarisoryzae等9種植物病原真菌和α-葡萄糖苷酶具有廣譜的抗真菌活性[42]?；衔?6-69的結構如圖3所示。

圖3 化合物66-69的結構Fig.3 Structures of compounds 66-69

4 鄰氨基苯甲酸系生物堿

鄰氨基苯甲酸是L-色氨酸生物合成過程中的一個關鍵中間體,可參與吲哚類生物堿的合成。Chen等[43]從廣東省湛江紅樹林馬齒莧Portulacaoleracea根際來源青霉菌PenicilliumsteckiiSCSIO 41025中分離到6個新的4-喹諾酮生物堿,其中包括4種外消旋混合物(±)-Oxypenicinolines A-D(70-73)以及Penicinolines F (74)和G (75),化合物(±)-Oxypenicinolines A-D 分別含有一個(±)-氧青霉烯醛和一個特殊的6/6/5/5四環體系,該四環結構包含有罕見的四氫吡咯基結構。(±)-Oxypenicinolines A 對α-葡萄糖苷酶的IC50值為317.8μmol/L,高于阿卡波糖(461.0μmol/L);進一步的分子對接研究表明,(±)-Oxypenicinolines A 可能是通過氫鍵相互作用與α-葡萄糖苷酶的活性位點結合[43]?；衔?0-75的結構如圖4所示。

圖4 化合物70-75的結構Fig.4 Structures of compounds 70-75

5 二酮哌嗪類生物堿

二酮哌嗪類生物堿(Diketopiperazine alkaloids,DKPs)主要是由2個氨基酸通過肽鍵縮合而成的環二肽(Cyclic dipeptides),穩定的六元環骨架結構使DKPs在藥物化學中成為一個重要的藥效團,表現出多種生物活性與藥理活性。Li等[44]從紅樹林來源帚枝霉屬真菌SarocladiumkilienseHDN11-84 中分離出3 種新的二酮哌嗪衍生物,即Saroclaazines A-C (76-78)。Saroclaazines A-B(76和77)具有游離酰胺結構,該結構首次發現于含硫芳族DKPs中;對新化合物(76-78)進行He La細胞株細胞毒活性測試,結果顯示化合物77的IC50值為4.2μmol/L。Meng等[45]從紅樹林植物內生青霉菌PenicilliumbrocaeMA-231中發現了4個新二酮哌嗪類化合物:Spirobrocazines A-C(79-81)和Brocazine G(82),化合物82對順鉑耐藥的人卵巢癌細胞具有較強的細胞毒性,對致病性金黃色葡萄球菌具有較強的抗菌活性。Meng等[46]從紅樹林植物的新鮮組織中分離出青霉菌PenicilliumbrocaeMA-231,并從該菌株中發現5 種新型硫化二酮哌嗪衍生物Penicibrocazines A-E(83-87),對分離得到的化合物進行9種腫瘤細胞株的細胞毒活性評價,結果表明化合物83-86 對部分菌株具有一定的抑菌活性。Zhu等[47]從紅樹林青霉菌PenicilliumjanthinellumHDN13-309中發現了8 個新的二氧哌嗪類生物堿Penispirozines A-H (88-95)?；衔?8 含有一種新型的吡嗪[1,2]惡氮甲啉與噻吩環系統,化合物89具有6/5/6/5/6的五環結構和兩個罕見的螺旋環中心?；衔?0-95不僅具有螺旋-噻吩或螺旋-呋喃環體系,而且具有五環部分的手性。Zhao等[48]從海南省紅樹林植物根際分離到的哈茨木霉TrichodermaharzianumD13顯示出較強的抗真菌植物病原體活性;進一步從其發酵產物中分離得到一個新的二酮哌嗪衍生物Trichodermamide G(96),與同源化合物相比,化合物96具有獨特的含硫橋的環狀體系,但其沒有顯著的抗植物致病真菌活性。Li等[49]從廣西紅樹林根際土壤來源花斑曲霉真菌ApergillusverisicolorHDN11-84 中發現了一種新的吡嗪嘧啶類生物堿Pyrasplorine A(97)及其新的同系物Pyrasplorines B (98)和C(100) 。Pyrasplorines B(98)在溫和條件下可以轉化為Deg-Pyrasplorine B (99);Pyrasplorine A (97)是吡嗪嘧啶類生物堿中第一個含有螺環戊烷的化合物,其螺環戊烷部分在萜類中很常見,但在生物堿和雙酮哌嗪中很少見。使用HeLa、HL-60、A549和HCT116細胞株對化合物97-100進行細胞毒性評估,結果表明所有化合物均未顯示出活性[49];Deg-Pyrasplorine B具有抗甲型H1N1流感病毒的活性,IC50為50μmol/L[49],這類化合物往往具有較好的抗腫瘤活性,為潛在的抗癌先導化合物。Jiang 等[50]從湛江紅樹林的木欖Bruguieragymnorhiza中分離到一株青霉菌Penicilliumsp.GD6,并從這株菌中分離得到3種新的二酮哌嗪生物堿5S-hydroxynorvaline-S-Ile(101),3Shydroxylcyclo (S-Pro-S-Phe) (102) 和Cyclo (SPhe-S-Gln) (103)?；衔?6-103 的結構如圖5所示。

圖5 化合物76-103的結構Fig.5 Structures of compounds 76-103

6 其他類生物堿

除了一些常見的生物堿前體來源,有些生物堿化合物前體不明確或者前體相對小眾,將這些生物堿歸為其他類生物堿。Gou等[51]從紅樹林木欖根際土壤中分離得到一株曲霉屬真菌Aspergillussp.DM94,并從該真菌的發酵產物中獲得一個吡喃酮類化合物(104) ,其對幽門螺桿菌Helicobacterpylori沒有明顯的抑制活性,MIC 值＞32μg/m L。Zhou 等[52]從海南三亞白鹿公園的紅樹林內生腐皮鐮孢菌FusariumsolaniHDN15-410中分離得到4個褐藻酸衍生物Fusaricates H-K(105-108),是與二元醇單元相連的褐藻酸衍生物的4 種異構體(105-108)。Chokpaiboon等[53]從泰國的一種水椰Nypafruticans內生真菌AstrosphaeriellanypaeBCC 5335中分離得到一種新的生物堿Astronyurea (109)。Zhang等[22]從青霉菌PenicilliumoxalicumEN-201中分離鑒定出一種新的十碳烯類似物18-Hydroxydecaturin B(110),化合物110具有天然產物中罕見的吡啶基-a-吡喃亞結構,并表現出較強的鹵蟲致死活性,LD50值為2.3 mmol/L。Ding等[54]從紅樹林黃槿Taliparititiliaceum根際土壤青霉菌Penicilliumsp.DM815的乙酸乙酯提取物中提取到一種新的山梨醇類化合物(111),利用培養的巨噬細胞RAW264.7評估了此種山梨醇類化合物的抗炎作用,實驗數據顯示該化合物可顯著抑制LPS誘導的轉錄因子NFKB磷酸化。Cui等[28]從一株紅樹林內生菜豆間座殼菌DiaporthephaseolorumSKS019分離得到兩種新的異吲哚啉酮Meyeroguillines C 和D(112和113),這些化合物是首次從該屬植物的內生真菌中分離得到的生物堿。Cao等[37]從海南省東寨港紅樹林根際土壤來源枝孢屬真菌Cladosporiumsp.HNWSW-1 中分離得到一種新的生物堿Cladoslide C (114),將化合物114對HeLa、BEL-7402、K562和SGC-7901細胞株的細胞毒性和α-糖苷酶抑制活性進行測試,結果顯示該化合物沒有明顯的細胞毒性和α-糖苷酶抑制活性。Hou等[55]從海南省東寨港紅樹林沉積物中分離得到青霉菌Penicillium brefeldiumABC190807,從該菌的乙酸乙酯提取物中分離得到1個新的嘌呤類固醇 (115),該化合物對埃及伊蚊3 齡幼蟲無顯著的殺幼蟲活性,IC50值為0.089 mg/m L。Yang等[56]從一株海南島紅樹林青霉菌PenicilliumjanthinellumHDN13-309中分離到一種新的類木霉胺生物堿N-Me-trichodermamide B(116),這種新生物堿對H2O2誘導的氧化損傷細胞具有保護作用。雖然這些生物堿的生物合成途徑目前仍未明確,但是化合物結構復雜,具有良好的研究價值?；衔?04-116的結構如圖6所示。

圖6 化合物104-116的結構Fig.6 Structures of compounds 104-116

7 展望

綜上,近幾年從紅樹林來源真菌中發現的生物堿類化合物數量逐年增多,較多的結構類型主要集中在鳥氨酸系、色氨酸系、苯丙氨酸系、鄰氨基苯甲酸系、二酮哌嗪類生物堿。其中,鳥氨酸系、色氨酸系、二酮哌嗪類生物堿不僅具有獨特和復雜的化學結構,而且部分化合物還表現出較強的抗腫瘤、抗病毒、抗菌和抗炎等多種生理活性(表1),具有潛在的研究和應用價值。

表1 紅樹林真菌生物堿類次級代謝產物及其生物活性Table 1 Secondary metabolites of alkaloids from mangrove fungi and their biological activities

紅樹林作為一種特殊的植物群落,其獨特的環境孕育了豐富的微生物資源。紅樹林來源真菌的次級代謝產物中存在一系列結構新穎、活性良好的生物活性化合物,為新型海洋藥物的開發提供了豐富的化學結構本體。海洋土壤含有的多種多樣的化學元素為紅樹林內生真菌的代謝產物提供了更多的可能性,開發潛力巨大,但研究依然面臨著一些問題:(1)化合物的發現隨機性較大,基于色譜學和波普學特征、有目的地追蹤分離的研究較少;(2)化合物的化學合成研究較多,但生物合成研究,尤其是從基因功能分析和開發角度開展的研究較少;(3)化合物活性多集中在細胞毒和抗菌研究方面,活性功能評價相對單一,尤其是與環境相關的化學生態功能研究較少;(4)化合物來源多集中在有限的幾個菌屬和環境上,應在重點關注其資源分布特征的基礎上,進一步拓展資源發現的范圍。隨著海洋科技的進步和研究的不斷深入,如果能加強結構改造和活性機制研究,紅樹林來源真菌含量豐富、結構特殊的代謝產物必將在藥物先導的發現中貢獻出更多的力量。