靜脈注射維生素C對膿毒癥與膿毒性休克患者預后的影響:隨機對照試驗的Meta分析

趙國敏,邊偉帥,甄 潔,陳 煒

(首都醫科大學附屬北京世紀壇醫院重癥醫學科,急危重癥醫學中心,北京 100038)

膿毒癥是由宿主對感染的反應失調引起的一種危及生命的疾病,并可能導致器官功能障礙[1]。膿毒癥是重癥醫學科的常見疾病,是導致感染患者死亡的主要原因。全球每年約有5 000萬例膿毒癥患者,病死率可高達46.7%,遠遠高于其他危重患者[2]。早期診斷和治療膿毒癥可減少嚴重膿毒癥患者的發生率,降低膿毒癥患者的病死率[3]。維生素C,也稱為抗壞血酸,是一種水溶性維生素、抗氧化劑和多種酶的必需輔助因子,包括多巴胺-羥化酶和肽酰甘氨酸α酰胺化單加氧酶。其中多巴胺-羥化酶參與內源性多巴胺的合成,肽酰甘氨酸α酰胺化單加氧酶參與內源性血管加壓素的合成[4]。維生素C可維持小動脈對血管收縮劑的反應[5],調節免疫系統,維持循環細胞因子穩態,并表現出抗炎特性[6]。

膿毒癥患者的血清維生素C水平通常較低[7],因人體無法內源性合成維生素C,補充維生素C成為治療膿毒癥的措施之一。靜脈注射維生素C對膿毒癥患者病死率的影響存在爭議。研究[8-9]表明,維生素C可以明顯降低膿毒癥患者的病死率,而另外的研究[10-11]則顯示沒有任何效果。本文對維生素C治療膿毒癥的隨機對照試驗(rando-mized controlled trial, RCT)的文獻進行Meta分析,評估維生素C在膿毒癥或膿毒性休克治療中的療效。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準 納入標準:(1)研究類型為RCT,語種限定為英文;(2)研究對象為膿毒癥或膿毒性休克患者,符合2016年國際膿毒癥指南[1]的診斷標準;(3)維生素C單獨治療或維生素C聯合硫胺素或糖皮質激素治療;(4)主要結局是28天病死率,次要結局是90天病死率、重癥監護病房(ICU)病死率、醫院病死率、ICU住院時間、總住院時間、72 h序貫器官衰竭估計評分差值(△SOFA)、血管活性藥物使用時間和機械通氣持續時間。排除標準:(1)非隨機對照試驗研究;(2)涉及動物或未成年人的研究;(3)數據不全或無法獲取數據的研究;(4)非靜脈注射維生素C的治療方式;(5)改良Jadad量表評分≤3分[12]。

1.2 檢索策略 根據2020年系統評價和薈萃分析的首選報告項目(preferred reporting items for systematic reviews and meta-analysis, PRISMA)[13],采用計算機檢索PubMed、Embase、Scopus、Cochrane Library和ClinicalTrials.gov數據庫,檢索詞為“Sepsis”“septic shock”“vitamin C”“ascorbic acid” and “randomized controlled trial”,檢索時限為數據建庫至2022年12月。

1.3 數據提取 由2名研究人員根據納入和排除標準獨立篩選和提取文獻。如有分歧,與第3名研究人員討論確定。從符合條件的研究中獲得信息,包括研究的第一作者、發表年份、國家、研究設計、樣本量、干預措施、病死率(28天、90天、ICU、醫院病死率)、血管活性藥物使用持續時間、72 h ΔSOFA(入院72 h SOFA評分-入院時SOFA評分)、機械通氣持續時間、ICU住院時間和總住院時間。

1.4 文獻質量評價 由兩名研究人員根據Cochrane偏倚風險工具獨立評估文獻質量。2名研究人員存在分歧時,與第3名研究人員協商后解決。采用Cochrane系統評價員手冊5.1.0提供的偏倚風險評估工具評價納入文獻的質量,具體包括隨機序列生成、分配隱藏、對受試者和干預者施盲、對結局測試者施盲、結果數據的完整性、選擇性報告結果、其他偏倚來源;對每個條目根據偏倚風險評估準則作出“低風險偏倚”“不清楚”和“高風險偏倚”的判定[14]。

1.5 統計學分析 應用Revman 5.3和Stata 15.0統計軟件進行數據分析。本研究結局指標為二分類變量資料和連續性變量資料,二分類變量使用危險比(risk ratio,RR)及其95%置信區間(95% confidence interval, 95%CI)為效應量分析其統計量。連續性變量使用均數差(MD)及95%CI。對研究報告中使用中位數和四分位間距描述的連續數據,采用Luo等[15]報告的方法,根據中位數和四分位間距算出均值和標準差值。檢驗水準設為α=0.05,采用定量判斷各項研究異質性的大小,I2的取值范圍為0～100%,I2值越大則異質性越大。若各研究結果I2>50%,P<0.05,表明存在異質性,采用隨機效應模型進行Meta分析;若I2≤50%,P≥0.05,表明不存在異質性,則采用固定效應模型。若存在異質性,通過逐一剔除法進行敏感性分析,以檢查剔除單個試驗是否會影響結果。制作漏斗圖評估納入研究的發表偏倚,若偏倚較大,采用Begg’s檢驗和Egger’s檢驗進一步評估發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻篩選流程及基本特征 初步檢索獲取文獻1 898篇,其中PubMed 728篇,Embase 574篇,Scopus 349篇,Cochrane Library 189篇,ClinicalTrials.gov 58篇。經去重及初篩后獲取文獻893篇,經第二次篩選及閱讀全文后最終獲取16篇文獻[8-11,16-27]進行Meta分析,共包括3 301例患者。文獻篩選流程見圖1,納入文獻的基本特征見表1。

表1 靜脈注射維生素C對膿毒癥與膿毒性休克患者預后影響Meta分析納入文獻的基本特征Table 1 Basic characteristics of literatures included in the Meta-analysis on the prognostic effect of intravenous vitamin C injection in patients with sepsis and septic shock

圖1 靜脈注射維生素C對膿毒癥與膿毒性休克患者預后影響Meta分析的文獻篩洗流程圖Figure 1 Flow chart of literature screening for Meta-analysis on the prognostic effect of intravenous vitamin C injection in patients with sepsis and septic shock

2.2 文獻質量評價 根據Cochrane偏倚風險工具對納入的16項研究[8-11,16-27]進行質量評價,所納入的文獻質量比較可靠。見圖2。

圖2 靜脈注射維生素C對膿毒癥與膿毒性休克患者預后影響Meta分析納入文獻偏倚風險評估結果Figure 2 Bias risk assessment results of literatures in the Meta-analysis on the prognostic effect of intravenous vitamin C injection in patients with sepsis and septic shock

2.3 Meta分析結果

2.3.1 主要結局

2.3.1.1 28天病死率 納入8項研究[8-9,11,16,18-19,25,27],共1 933例患者,其中維生素C治療組965例,對照組968例。維生素C治療組和對照組28天病死率比較,差異無統計學意義[RR=0.89,95%CI(0.71～1.12),P=0.31],各項研究之間的異質性較大(I2=52%,P=0.04),見圖3。因此,進行了發表偏倚、亞組和敏感性分析以找出異質性的來源。漏斗圖、Begg’s檢驗(P=0.536)、Egger’s檢驗(P=0.093)顯示各項研究之間不存在明顯的發表偏倚。敏感性分析顯示,在剔除Lamontagne等[11]研究后,納入各項研究之間的異質性降低(I2=44%,P=0.10),但并未顯示出維生素C可降低28天病死率[RR=0.86,95%CI(0.72～1.03),P=0.10],說明結果可靠。見圖4。

圖3 靜脈注射維生素C對膿毒癥與膿毒性休克患者28天死亡率影響的森林圖Figure 3 Forest plot of the effect of intravenous vitamin C injection on 28-day mortality of patients with sepsis and septic shock

2.3.1.2 亞組分析 依據維生素C治療方法對28天病死率進行亞組分析,將研究分為維生素C單一治療組和聯合治療組。維生素C單藥治療組包括6項研究[8-9,11,16,18,27],結果表明患者28天病死率未見下降,差異無統計學意義[RR=0.79,95%CI(0.57～1.10),P=0.17];維生素C聯合治療組[19,25]患者28天病死率未見下降,差異無統計學意義[RR=1.04,95%CI(0.81～1.32),P=0.77]。見圖5。

圖5 靜脈注射維生素C治療膿毒癥與膿毒性休克患者亞組分析28天死亡率森林圖Figure 5 Subgroup analysis of 28-day mortality in patients with sepsis and septic shock treated with intravenous vitamin C injection

2.3.2 次要結局

2.3.2.1 90天病死率 分析報道90天病死率的5項研究[10,18-19,25,26]結果表明,維生素C治療并未改善患者的90天病死率[RR=1.08, 95%CI(0.91,1.27),P=0.37;I2=0]。納入的研究之間無異質性,結果可信。見圖6。

注:a為90天病死率;b為ICU病死率;c為血管活性藥物使用時間。圖6 靜脈注射維生素C治療膿毒癥與膿毒性休克患者預后影響次要結局變量森林圖(一)Figure 6 Forest plot of secondary outcome variables for the prognosis of patients with sepsis and septic shock treated with intravenous vitamin C injection (1)

2.3.2.2 ICU病死率 2020年以后發表的7項研究[18-20,22,24-25,27]報道了ICU病死率,維生素C治療并未改善患者ICU病死率[RR=1.02, 95%CI(0.85～1.22),P=0.82;I2=0]。納入的研究之間無異質性,結果可信。見圖6。

2.3.2.3 血管活性藥物使用時間 5項研究[9,17,20,23,27]報道了血管加壓藥使用時間的結果,共納入489例患者。分析結果表明,維生素C治療可縮短血管升壓藥的持續時間,但兩組間存在異質性[MD=-20.43, 95%CI(-34.21～-6.66),P<0.01;I2=89%]。見圖6。漏斗圖顯示納入的研究中不存在發表偏倚,Begg’s檢驗(P=0.462)和Egger’s檢驗(P=0.411)顯示不存在發表偏倚。敏感性分析表明,當Wacker等[27]和Karimpour等[17]研究被刪除時,納入文獻的異質性明顯降低,維生素C治療仍然縮短血管升壓藥的持續時間[MD=-23.44,95%CI(-30.53～-16.35),P<0.01;I2=0],結果可靠。見圖7。

注:a為Begg’s檢驗;b為Egger’s檢驗,c為漏斗圖,d為敏感性分析圖 。圖7 次要結局變量血管活性藥物使用時間發表偏倚和敏感性分析Figure 7 Publication bias and sensitivity analysis of vasoactive drug usage time of secondary outcome variable

2.3.2.4 住院病死率 7項研究報道了1 207例患者住院病死率[18-20,22-23,25-26],維生素C治療未降低患者住院病死率[RR=1.06,95%CI(0.88,1.28),P=0.53;I2=0]。納入的研究之間無異質性,結果可信。見圖8。

注:a為住院病死率;b為機械通氣持續時間;c為△SOFA評分;d為ICU住院時間;e為總住院時間。圖8 靜脈注射維生素C治療膿毒癥與膿毒性休克患者預后影響次要結局變量森林圖(二)Figure 8 Forest plot of secondary outcome variables for the prognosis of patients with sepsis and septic shock treated with intravenous vitamin C injection (2)

2.3.2.5 機械通氣持續時間 4項研究[9,17,19,27]報道了299例患者的機械通氣持續時間,維生素C治療并未縮短患者的機械通氣時間[MD=-0.34,95%CI(-2.40～1.71),P=0.74;I2=37%]。納入的研究之間無異質性,結果可信。見圖8。

2.3.2.6 △SOFA評分 72 h △SOFA表示干預72 h后SOFA評分的變化,5項研究[18-21,25]報道了此結果。與對照組相比,維生素C治療未降低SOFA評分,差異無統計學意義[MD=0.37,95%CI(-0.16～0.91),P=0.17;I2=29%]。納入的研究之間無異質性,結果可信。見圖8。

2.3.2.7 ICU住院時間 9項研究[9,17,19-21,24-27]報道了患者ICU住院時間。與對照組相比,維生素C治療并未縮短患者在ICU的住院時間[MD=0.06,95%CI(-0.45～0.58),P=0.81;I2=14%]。納入的研究之間無異質性,結果可信。見圖8。

2.3.2.8 總住院時間 9項研究[18-21,23-27]報道了患者總住院時間,共納入1 719例患者。分析結果表明,維生素C治療并未縮短患者的總住院時間[MD=0.49,95%CI(-0.49～1.47),P=0.32;I2=5%]。納入的研究之間無異質性,結果可信。見圖8。

3 討論

本研究評估了靜脈注射維生素C治療膿毒癥或膿毒性休克的療效和安全性,結果表明單獨靜脈注射維生素C或作為硫胺素和氫化可的松的輔助治療可能降低膿毒癥患者28天病死率,但是兩組之間的差異無統計學意義。28天病死率納入的各項研究存在異質性,進行敏感性分析表明,在剔除Lamontagne等[11]研究后,納入各項研究之間的異質性明顯降低,Meta分析結果仍未顯示出維生素C可以降低28天病死率(P>0.05),表明結果可靠。亞組分析顯示,單獨靜脈注射維生素C不能降低膿毒癥患者的28天病死率,與Hwang等[19]研究結果一致。維生素C聯合硫氨酸和氫化可的松并未降低膿毒癥患者的28天病死率,與先前的多項RCT研究[18, 20, 26-28]結果一致。

SOFA評分用于評估膿毒癥患者的器官功能損傷[29],是呼吸狀態、肝功能、腎功能、凝血功能、循環狀態和神經系統評分的總和,且隨著臟器功能的改善而降低。鑒于病死率受多種因素影響,本研究選擇△SOFA評分作為次要結局?！鱏OFA評分結果與RCT中的病死率呈正相關[30]。本研究表明,對膿毒癥患者進行>72 h的維生素C治療可改善器官損傷,與2022年發表的薈萃分析[31]結果一致?？赡苁蔷S生素C通過改善凝血功能和循環狀態及減少炎癥反應來降低SOFA評分[6]。本研究結果顯示,靜脈注射維生素C治療可明顯縮短血管升壓藥使用的持續時間,與之前的薈萃[32-33]分析結果一致?？赡芘c維生素C是生物合成酶的輔助因子,可以促進血管活性藥物的合成(如去甲腎上腺素和血管加壓素)[34]有關。臨床前期研究[35]表明,維生素C可以恢復血管對血管活性藥物的反應,限制內皮功能障礙。因此,維生素C治療可以減少血管活性藥物使用時間。維生素C治療未降低膿毒癥患者90天病死率、ICU病死率、住院病死率、機械通氣持續時間、ICU住院時間和總住院時間。

膿毒癥或膿毒性休克患者靜脈注射維生素C治療獲益的可能機制為:首先,膿毒癥患者的血清維生素C水平迅速下降,已有研究[36]證實血清低維生素C水平與膿毒癥病情惡化相關。靜脈注射維生素C可以恢復血漿維生素C濃度。其次,維生素C的一些生理作用對改善膿毒癥患者的預后具有重要意義。維生素C是人體重要的抗氧化劑[5],參與血管內加壓素、皮質醇和兒茶酚胺[34]的合成,增加淋巴細胞和中性粒細胞活性[37]。此外,維生素C還調節促炎和凝血功能的基因表達,并以多種方式協調免疫系統和循環細胞因子穩態[37]。

本研究有一定的局限性,第一,本研究并未根據膿毒癥水平對患者進行分類,因此無法對膿毒癥患者與膿毒性休克患者進行亞組分析。第二,納入的研究在干預方面存在差異,維生素C的劑量和納入人群的區域分布和種族不同,可能會增加異質性來源。第三,由于隨訪時間不同,結局指標并不完全相同,此可能也是異質性的來源。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。