封管液對預防導管相關血流感染的研究進展

曹 燚,趙信飛,馮繪繪,張 銳,彭 敏

(1. 貴州醫科大學護理學院,貴州 貴陽 550025; 2. 貴州醫科大學附屬醫院神經外科,貴州 貴陽 550004; 3. 貴州醫科大學附屬醫院護理質量管理科,貴州 貴陽 550004)

導管相關血流感染(catheter-related bloodstream infection, CRBSI)是指患者在留置血管導管期間及拔除血管導管后48 h內發生的原發性且與其他部位感染無關的血流感染[1]。隨著侵入性醫療設備的普遍使用,靜脈導管技術不斷發展成熟,雖然其能提高患者生命質量,但長期留置也會發生滲血、脫出、血栓、感染等一系列并發癥,其中CRBSI是引起患者死亡的最重要因素[2-4]。在西班牙,住院患者血管內設備置入率高達70%,其中由CRBSI導致的病死率為12%～25%[5]。在美國,每年約有500多萬次血管內置管,因置管產生的CRBSI發生率為0.5～10例/1 000導管日,由CRBSI引起的病死率在12%～40%,CRBSI增加患者痛苦,延長住院時間,增加治療費用,延誤疾病治療,甚至導致患者病死率增加,但70%CRBSI可以通過有效干預措施預防[6]。國家衛生健康委員會發布的《2021年醫療質量安全改進目標》中提出,需降低CRBSI發病率,并發布《血管導管相關感染預防與控制指南(2021版)》[1,7]。

《臨床靜脈導管維護操作專家共識》[8]指出,封管是每次治療結束后,采用正壓封管的方式將剩余在管腔內的藥液、血液沖入體內,以減少血液反流入管腔,降低血栓形成和CRBSI等并發癥發生的方法之一。不同化學成分的封管液對預防CRBSI發生的效果存在差異[9-18],因此,本研究對不同單一化學成分、復合化學成分封管液預防CRBSI的臨床應用及研究進展進行綜述,為臨床醫護人員對封管液的選擇及進一步研究提供參考。

1 CRBSI與封管液相關性

隨著導管的置入,微生物可能會被帶入體內,且導管表面能給微生物增殖提供良好的環境。因此,導管置入可增加CRBSI。研究[4,19]表明,生物膜和CRBSI有關,導管植入24 h內就有微生物定植,在導管表面形成微生物膜,此為不可逆的黏附過程。微生物能夠緩慢繁殖,并在自身產生的胞外多糖保護下形成自我保護的菌群。而封管液成分可有效減少生物膜的形成[20],減少導管堵塞,降低CRBSI的發生率,但是目前國內外對于選擇何種封管液進行封管尚無統一標準。多項研究[6,17,21]結果顯示,血栓是感染的危險因素,感染亦會促進血栓形成。有血栓形成的血管CRBSI發病率明顯高于沒有血栓形成的血管,兩者相差約3倍[22]。因此,抗凝藥物聯合抗菌藥物的封管液成為一個新的探索方向。

醫療領域常用的血管導管封管液有枸櫞酸鹽、乙醇、尿激酶,甚至有學者直接使用抗菌藥物。研究[23-24]表明,封管液能降低50%～90%的CRBSI,枸櫞酸鹽有防腐的性能,在預防CRBSI方面效果良好,且使用枸櫞酸鹽聯合?；橇_定和肝素、慶大霉素聯合枸櫞酸鹽、抗菌藥物聯合肝素封管的CRBSI風險明顯低于其他封管液。同樣,采用不同的藥物封管對降低CRBSI發病率的效果存在明顯差異,與肝素或生理鹽水封管相比,效果從劣到優的藥物封管液依次是尿激酶、抗菌藥物、乙醇、?；橇_定,分別能降低29%、62%、69%、77%的CRBSI發病率?？咕幬锓夤苁且豁椪谔剿鞯木哂星熬暗念A防、降低、治療CRBSI的針對性措施[24]。不同封管液在預防CRBSI的效果上也不盡相同[9-18],見表1。因此,封管液的選擇對預防CRBSI具有重要的臨床意義,選擇恰當有效的溶液進行血管導管封管對降低CRBSI的發生尤為重要。

表1 不同成分封管液CRBSI發生情況

2 單-化學成分封管液預防CRBSI的機制及應用

2.1 枸櫞酸鹽 枸櫞酸鹽(citrate, CITR)可以通過減少微生物生物膜的形成,降低或延緩血栓的產生,維持導管通暢性,從而降低CRBSI的發病率[3,25]。我國《中心靜脈導管沖管及封管專家共識》[20]指出,臨床上目前常用的枸櫞酸鈉封管液濃度是4%,其濃度高,抗菌能力強,但可能會導致心律不齊甚至心臟驟停等不良反應,故使用高濃度枸櫞酸鈉封管的安全性尚需進一步研究。但有學者[26]認為,枸櫞酸鹽作為血管導管封管液預防CBRSI效果優于肝素(CBRSI發病率為5.9% VS 23.9%)。然而枸櫞酸鈉在我國價格昂貴,且高濃度使用時需加入一些輔助藥物以維持其自身的穩定,增加醫療費用。國外有多篇文獻[27-29]對比肝素和枸櫞酸鈉作為封管液的導管相關并發癥,但國內相關研究較少,故我國臨床上還是用肝素鈉封管為主。

2.2 乙醇 乙醇(ethanol)是一種廉價,抗菌作用良好,不會引起細菌耐藥的消毒劑[9]。乙醇濃度≥40%(V/V)對清除金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎克雷伯菌和白念珠菌的生物膜效果較好[30]。Gundogan等[13]研究表明,血管導管使用70%乙醇封管CBRSI發病率為0.45例/1 000導管日,低于未使用乙醇封管的8.7例/1 000導管日,乙醇對減少CRBSI作用明顯。但在一項0～5歲嬰兒和兒童研究[9]中,使用70%乙醇封管液CRBSI發病率為8.6%,低于使用生理鹽水封管的30.8%,但其導管相關感染發病率(8.67例/1 000導管日)與非乙醇組(25.86例/1 000導管日)比較,差異無統計學意義。我國《中心靜脈導管沖管及封管專家共識》[20]中指出,高濃度乙醇可作為預防或治療血管導管相關感染的封管液,但其使用濃度的安全性和有效性還需要臨床實踐確定。使用乙醇作為封管液,雖乙醇比萬古霉素更能破壞表皮葡萄球菌生物膜,但其濃度>28%有可能引起蛋白質的沉淀和導管結構的改變,可能是導致導管栓塞發生的原因[31]。因此,乙醇作為封管液的有效性和安全性需要更多高質量研究予以驗證。

2.3 尿激酶 尿激酶(urokinase)最早發現于尿液中,是從人尿液或腎組織中獲得的一種酶蛋白,是一種高效血栓溶解劑,能直接作用于內源性纖維蛋白溶解系統,促使纖溶酶原變成纖溶酶,促進纖維蛋白溶解,達到溶栓和減少微生物定植的作用[2,31]。尿激酶在提高血管通暢性的過程中,破壞微生物生長的天然屏障,從而降低CRBSI的風險。研究[31]發現一種能夠通過細菌黏附、自我繁殖并逐漸融合的方式形成時間依賴性微生物生物膜,導管結合蛋白可能在引導細菌附著和生物膜發育中發揮重要作用?？紤]到血栓形成與導管感染相互影響,尿激酶的抗菌作用可能與其抗生物膜能力有關,作用時間長短和劑量大小對其去除生物膜的能力有影響,20 000 U尿激酶對微生物生物膜的清除能力明顯強于10 000 U,因此,可以通過這種清除生物膜的能力來預防CBRSI。張雷等[32]研究表明,血管導管使用尿激酶封管者CRBSI發病率為2.78%,低于使用肝素封管的19.44%。因此,使用尿激酶封管能夠降低CRBSI發病率,降低細菌定植水平,提升血管導管通暢性,對預防CRBSI有很好的效果。

2.4 抗菌藥物 《中國血液透析用血管通路專家共識(第2版)》[33]指出,抗菌藥物封管液需根據臨床藥敏試驗結果選擇,且必須加入抗凝劑,并注意配伍禁忌,如有混濁不得使用?！杜R床靜脈導管維護操作專家共識》[8]指出,只有在長期使用導管、多次發生CRBSI的高?；颊呋蛞呀洺霈FCRBSI的患者可使用抗菌藥物封管,且在封管期結束后抽出管腔內的抗菌藥物封管液,其余患者不宜常規使用抗菌藥物進行封管?！睹绹A防血管內導管相關感染的指南》[34]也指出,對多次有CRBSI病史的長期使用血管導管的患者,建議使用抗菌藥物封管。另一方面,van den Bosch等[35]研究表明抗菌藥物封管液可減少CRBSI的發生,但需要注意可能會增加微生物耐藥性。因此,需要在抗菌藥物封管導致細菌耐藥性方面開展進一步的研究。王穎雯等[24]研究表明,抗菌藥物封管能降低62%的CRBSI,使用抗菌藥物封管對降低CRBSI有一定作用?？咕幬锓夤芤耗芙档虲RBSI發病率,且抗菌藥物聯合非抗菌藥物封管液的作用比單獨使用抗菌藥物封管效果更好,但在導管栓塞,導致微生物耐藥性及毒性方面,還需要進一步研究來確定抗菌藥物封管液的安全性和敏感性[36]。

2.5 新型封管液

2.5.1 4%EDTA 4%EDTA是一種不含防腐劑、乳膠、抗菌藥物和乙醇的無色透明溶液。EDTA能破壞微生物的細胞膜,降低微生物在血管定植,延緩或降低血栓的形成,達到預防CRBSI的效果[11,16]。Quirt等[11]對20例腸衰竭患者(<18歲)的血管導管每天使用1 mL 4% EDTA封管,進行了為期一年的研究,發現CRBSI發病率從2.7/1 000導管日降至0。其中10例患者在過渡到4% EDTA封管前使用70%乙醇,其栓塞率從1.4/1 000導管日降到0.5/1 000導管日(患者曾使用阿替普酶治療栓塞),在使用4% EDTA后,其栓塞率從5.48/1 000導管日降至2.7/1 000導管日,使用4% EDTA作為封管液在導管抗感染、抗血栓形成方面效果良好。Hill等[16]研究也表明,在20例腸外營養患者血管導管使用4% EDTA作為封管液后,CRBSI發病率由1.918/1 000導管日降至0.563/1 000導管日,4% EDTA能夠有效降低CRBSI發生的風險。因此,未來可開展大規模、多病種的研究,以期為臨床提供一種新型的、可靠的、有效的封管液。

2.5.2 碳酸氫鈉 碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)同樣能減少細菌黏附和微生物膜形成,特別是革蘭陽性菌,起到抗菌作用;又能抑制蛋白原向纖維蛋白轉化,起到抗凝作用[12,17,37]。目前,對碳酸氫鈉封管液的研究相對較少,但其具有抗菌和抗凝作用,因此有學者認為其可能成為新型封管液。但Wathanavasin等[12]研究表明,使用7.5%碳酸氫鈉5 mL封管組血栓形成率(40.4%)高于2 500 U/mL肝素組(0),且因為血栓形成率過高,在第6周暫停了此項研究(原計劃12周)。因此無法獲得預防CRBSI方面的確切結果,單獨使用7.5%碳酸氫鈉封管效果可能不如使用肝素鈉。在Josyabhatla等[17]研究中,4例腸道功能衰竭患兒血管導管使用碳酸氫鈉作為封管液,CRBSI發病率為0,且沒有出現因不良事件導致更換血管導管的情況。因此,未來可在確保安全性和有效性的前提下,開展碳酸氫鈉單一化學成分或其復合成分作為封管液的大樣本、多中心的應用研究。

2.5.3 阿加曲班 阿加曲班(Argatroban)是一種有效、安全且具有良好藥物動力學特征的抗凝劑,能直接抑制凝血酶活性和血小板活化,通過纖溶抑制劑的激活促進內源性纖溶,在達到抗血栓效果的同時還可能減少CRBSI的發生[38-39]。其抗凝作用和安全性已得到廣泛驗證,但其在封管液中的臨床研究相對較少。Wang等[38]研究表明,阿加曲班在藥理方面,比肝素和枸櫞酸鹽的封管效果更好。因此,需要對阿加曲班作為封管液展開更深入的研究,為臨床醫務人員提供實踐理論基礎。

3 復合成分封管液在預防CRBSI中的應用

3.1 以枸櫞酸鹽聯合?；橇_定(taurolidine)為基底的復合成分封管液 以枸櫞酸鹽聯合?；橇_定(taurolidine)為基底的復合成分封管液中,?；橇_定是一種廣譜、抗菌、無毒且不會導致細菌耐藥的非抗菌藥物[3,18,40],與枸櫞酸鹽聯合作用,在破壞微生物生物膜形成方面效果更優。研究[14]表明,枸櫞酸鹽聯合?；橇_定和尿激酶封管組CRBSI發病率為0.08例/1 000導管日,低于枸櫞酸鹽聯合?；橇_定和肝素組的0.3例/1 000導管日。因此,在目前血栓形成發生率居高不下且伴隨CRBSI的情況下,有必要使用抗凝效果更好的封管液。Winnicki等[18]研究結果顯示,血管導管封管使用枸櫞酸鹽封管液的CRBSI發病率為2.7例/1 000導管日,高于枸櫞酸鹽?；橇_定聯合肝素和尿激酶封管液的0.7例/1 000導管日,枸櫞酸鹽?；橇_定聯合肝素和尿激酶預防CRBSI的效果更好。枸櫞酸鹽和?；橇_定都可通過化學反應來破壞微生物的生物膜,且不存在抗菌藥物封管液導致細菌耐藥的擔憂[3,18]。因此,枸櫞酸鹽聯合?；橇_定可作為無抗菌藥物封管液的替代品,可以抗感染和抗血栓,從而減少CRBSI的發生。

3.2 抗菌藥物復合成分封管液 抗菌藥物復合成分封管液包括殺菌劑和抑菌劑,殺菌劑能夠作用于細胞壁、細胞膜或細菌DNA,從而導致細菌的死亡或破壞。抑菌劑大多通過抑制蛋白質合成,從而抑制細菌復制。非抗菌藥物殺菌劑如消毒劑和防腐劑,其抑制微生物生長的方式不同,可與抗菌藥物一起使用,提高抗菌藥物的效果[10]。Sheng等[41]研究表明,使用抗菌活性藥物聯合肝素封管,CRBSI發病率低于單獨使用肝素5 000 U/mL的患者。Bueloni等[10]研究表明,在使用頭孢唑林12 mg/mL聯合慶大霉素7 mg/mL及肝素3 500 U/mL封管時,CRBSI發病率由1.97例/1 000導管日降至0.79例/1 000導管日,而使用4%枸櫞酸鹽聯合?；橇_定及500 U/mL肝素封管時,CRBSI發病率由1.74例/1 000導管日降至1.1例/1 000導管日。在兩組復合成分抗菌藥物封管液的使用中,CRBSI發病率均下降,且兩組封管液使用后血培養耐藥菌株無明顯差異。因此,復合成分封管液能提高抗菌的效果,從而減少CRBSI的發生。但有研究[42]表明,預防CRBSI最重要的是防止微生物膜形成和微生物黏附在導管壁上,而抗菌藥物封管液滲透生物膜的能力有限?？咕幬锱c抗凝藥物的聯合不僅能增加導管通暢性,而且能夠破壞生物膜的形成,但目前對于藥物的選擇尚無統一標準,因此,未來可探索預防CRBSI的最佳復合成分抗菌藥物封管液,以及其安全性、有效性、耐藥性等。

3.3 其他 陳亞萍等[2]研究表明,血管導管使用尿激酶聯合肝素封管的CRBSI發病率為2.79%,導管栓塞率為4.05%,低于未使用復合制劑的20.27% CRBSI發病率和29.73%導管栓塞率。因此,尿激酶聯合肝素鈉封管能夠通過改善凝血功能,增加導管的通暢性,從而降低或延緩導管栓塞的發生,降低CRBSI發病率。Rijnders等[15]研究表明,血管導管使用肝素鈉封管的CRBSI發病率為0.41例/1 000導管日,而使用三甲氧嘧啶甲醇聯合鈣-3% EDTA封管的CRBSI發病率為0.09例/1 000導管日,復合成分藥物在降低CRBSI發病率方面效果更好。因此,需要更多研究來驗證其有效性和安全性,以期在臨床實踐中得到更廣泛的運用和證實。

4 小結及展望

目前,我國是從集束化管理的角度,以多科聯動的方式來預防CRBSI的發生。對枸櫞酸鹽、乙醇、尿激酶等單一化學成分及其復合成分封管研究相對較少,對使用抗菌藥物封管降低CRBSI的作用和抗菌藥物封管是否引起細菌耐藥性仍存在爭議,其研究結果可信度還需要進一步驗證[8,20-21,26,32]。在國外,對不同藥物單一化學成分封管研究也相對較少,但對復合成分藥物封管的研究相對較多[10,14-15,18,41]?？咕幬镒鳛榉夤芤涸诙拘院彤a生細菌耐藥性兩方面仍存在風險,其應用標準存在差異,不同抗菌藥物類型及其濃度、使用持續時間各不相同。每種含有抗菌藥物的封管液只有在均衡過敏反應、毒性作用、抗耐藥性三個方面后,才能顯現出最大效應[6,34-36,41-42]。使用復合成分封管液能降低CRBSI的風險,但這種預防性封管液的使用還沒有成為常規的臨床實踐,需要開展更多隨機對照試驗。4%EDTA、碳酸氫鈉、阿加曲班等新型封管液在預防CRBSI方面的效果可能會優于目前臨床常用的封管液,但缺乏其安全性的數據[11-12,16,33,37-39],其有效性也需要深入研究。未來可進行大規模、多病種的研究,以期為臨床提供一種新型的、可靠的、有效的封管液。

綜上所述,在未來的封管液研究中,可針對不同種類的封管液及其復合制劑的安全性、有效性、實用性進行研究,為臨床醫務人員提供針對不同類型患者選擇不同種類封管液的理論參考,從而有效預防CRBSI,推動醫療質量安全持續改進。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。