腎復康Ⅱ號聯合氯沙坦鉀對IgAN 伴腎小管間質纖維化患者尿蛋白定量與中醫證候積分的影響*

覃 端，田 耘，史 健△

1 陜西中醫藥大學第一臨床醫學院，陜西 咸陽 712046； 2 陜西省中醫醫院腎病一科，陜西 西安 710003

免疫球蛋白A腎?。╥mmunoglobulin A nephropathy，IgAN）是原發性腎小球疾病最常見的類型之一，是以免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）為主的免疫復合物沉積在腎小球系膜區上的原發性腎小球疾?。?］。IgAN的主要臨床表現為反復發作的鏡下血尿或肉眼血尿，伴或不伴蛋白尿、高血壓及腎功能不全。IgAN 的發病機制尚未明確，高血壓、腎小球硬化、腎間質纖維化是能否導致IgAN進展的主要因素［2］。IgAN的治療目前以優化治療（控制血壓和蛋白尿）或免疫治療（激素聯合免疫抑制劑）為主，以穩定腎功能，延緩或逆轉腎纖維化［3］。腎間質纖維化是IgA 腎病病情進展到終末期的主要病理過程。腎間質纖維化的原因主要與細胞外基質（extracellular matrix，ECM）增多、上皮-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、細胞凋亡、血管緊張素系統活性升高、氧化應激作用及各種細胞因子作用等有關。延緩腎間質纖維化可有效阻止IgAN 發展。24 h 尿蛋白定量可以最便捷、最迅速捕捉腎臟損傷程度。而最大程度減少尿蛋白定量是減緩腎臟損傷最有效的方式。腎復康Ⅱ號膠囊為陜西省中醫醫院院內制劑。本研究探討腎復康Ⅱ號膠囊聯合氯沙坦鉀片對IgAN 伴腎小管間質纖維化患者尿蛋白定量與中醫證候的影響及其相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料將2019 年1 月至2020 年1 月于陜西省中醫醫院接受治療的80 例IgAN 患者按就診順序與單盲隨機方法分成對照組和試驗組各40 例。兩組患者基線資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準 參考《IgA 腎病西醫診斷和中醫辨證分型的實踐指南》［4］及《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］中肺（脾）腎氣虛及血瘀證標準。

1.2.2 西醫診斷標準 參照《內科學》［6］及《腎臟病學》IgA 腎病診斷標準［7］。病理診斷標準參照1995 年世界衛生組織腎小球疾病組織學分型修訂方案［8］及2001年全國腎活檢病理診斷研討會制訂的《腎活檢病理診斷標準指導意見》［9］。

1.3 納入標準1）年齡18～75歲；2）腎臟活檢后被確診為IgA腎病Lee氏分級（Ⅱ～Ⅳ級），牛津分型（間質小管纖維化TO：25%～50%）；3）24 h 蛋白尿＜1.5 g/d，肌酐清除率＞60 mL/（min·1.73 m2）；4）本研究前未用過激素和（或）免疫抑制劑治療。本研究經醫院倫理委員會準許［（2021）倫理意見號（106）號］，患者及家屬知情并簽訂了知情同意書。

1.4 治療方法

1.4.1 對照組 在對照組患者口服氯沙坦鉀片（科素亞，杭州默河東制藥有限公司，國藥準字J20180006，規格：100 mg）每日1次，每次100 mg。

1.4.2 試驗組 在對照組基礎上口服腎復康Ⅱ號膠囊（陜西省中醫醫院院內制劑，批號：20111008，藥物組成：山萸肉、炒杜仲、菟絲子、金櫻子、淫羊藿、醋鱉甲、王不留行、姜黃、僵蠶、赤芍、莪術）每次5粒，每日3次。

兩組患者均連續治療24 周，服藥期間均禁酒，注意休息。

1.5 觀察指標

1.5.1 24 h 尿蛋白定量 在治療前、治療第12周、第24周分別檢測兩組患者24 h尿蛋白定量。

1.5.2 中醫證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］對患者治療前、后中醫證候進行評估，針對雙下肢水腫、倦怠乏力、腰酸、尿濁等癥狀輕重程度進行評分。

1.5.3 臨床療效 參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》［5］制定療效標準，顯效：中醫癥狀量化積分減少≥70%；有效：30%≤中醫癥狀量化積分減少＜70%；無效：中醫癥狀量化積分減少＜30%。

1.6 統計學方法采用Epidata 3.0 錄入數據，采用SPSS 20.0統計軟件分析數據，計數資料采用χ2檢驗，計量資料用±s表示，采用t檢驗，P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 24 h 尿蛋白定量治療12、24 周，試驗組24 h尿蛋白定量較治療前下降（P＜0.05）；治療24周，對照組24 h尿蛋白定量較治療前下降（P＜0.05）；組間比較，試驗組12 周、24 周尿蛋白定量較對照組降低（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者24 h尿蛋白定量比較（±s） g

表2 兩組患者24 h尿蛋白定量比較（±s） g

注：*表示與0周比較，P＜0.05；△表示與對照組比較，P＜0.05

治療24周0.63±0.11*△0.95±0.09*組別試驗組對照組例數40 40治療0周1.18±0.19 1.31±0.11治療12周0.93±0.14*△1.24±0.16

2.2 中醫證候積分治療后試驗組患者中醫證候總積分降低（P＜0.05），試驗組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

表3 兩組患者治療前后中醫證候積分比較（±s） 分

注：*表示與治療前比較，P＜0.05；△表示與對照組治療后比較，P＜0.05

總積分25.63±3.74 11.30±2.54*△26.32±3.52 15.23±3.13*組別試驗組例數40對照組40時間治療前治療后治療前治療后

2.3 臨床療效治療24 周后，試驗組顯效10 例（25.0%）、有效21例（52.5%）、無效9例（22.5%），總有 效 率 為77.5%（31/40）；對 照 組 顯 效9 例（22.5%）、有效17例（42.5%）、無效14例（3.5%），總有效率為65.0%（26/40），試驗組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

2.4 不良反應兩組患者在治療過程中均無不良反應及毒副作用發生。

3 討論

現代臨床醫學針對大量蛋白尿IgAN 的主要治療以強化降血壓為主，通過血管緊張素轉化酶抑制劑和血管緊張素受體阻滯劑抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統，擴張出球小動脈，降低腎小球內高壓、高灌注及高濾過，進而減少尿蛋白［10］，經過上述治療仍然出現大量蛋白尿和血尿患者，可根據患者具體情況使用糖皮質激素聯合免疫抑制劑治療，能有效逆轉局灶纖維化等病理進程，防止腎組織纖維化［11］，免疫抑制藥物如環磷酰胺、嗎替麥考酚酯、他克莫司等聯合激素能夠減緩漸進性IgAN 進展［12］，延緩病情，改善臨床預后，但同時激素聯合免疫抑制劑的使用，也可帶來新的問題，例如嚴重感染、停藥后易復發、骨質疏松、血脂升高、肥胖等。因此不推薦無大量蛋白尿患者使用激素聯合免疫抑制劑治療。

腎臟纖維化中，腎小管上皮細胞合成的促炎因子會激活纖維細胞及系膜細胞，促使淋巴細胞和單核細胞浸潤和小管上皮細胞向系膜細胞發生EMT［13］，且腎臟受損時，會產生大量ECM，血管床減少，殘余腎單位減少，ECM持續沉積形成纖維瘢痕，造成腎實質塌陷［14］。同時生長因子如轉化生長因子β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）促使細胞周期停滯在G2/M 期，通過誘導Smads 信號通路及下游因子，抑制膠原降解，啟動并調節EMT 過程，可直接刺激間質細胞，導致間質細胞DNA 合成和復制，又能調節受損組織早期修復和再生，此外，TGF-β還可促進ECM 生成，介導ECM 堆積，在血管纖維化反應中起重要作用［15］。因此抑制腎小管上皮細胞分化及細胞外基質合成，可有效延緩腎臟纖維化及腎臟損傷。

腎復康Ⅱ號膠囊由山萸肉、菟絲子、熟地黃、金櫻子、淫羊藿、丹參、赤芍、川芎、黃芪、山藥、王不留行、鱉甲（醋）等12 味中藥組成，腎復康Ⅱ號是在治療慢性腎臟病的臨床經驗基礎上，結合中醫基礎理論研制而成的治療慢性腎臟病的藥物，具有益氣活血、散結化瘀作用，可以有效保護患者腎臟功能。有學者［16］發現腎復康Ⅱ號可減輕腎間質纖維化模型大鼠腎臟局部TGF-β1表達從而減輕腎間質纖維化及腎小管損傷。腎復康Ⅱ號膠囊基于IgAN本虛標實病機，本虛以肺脾腎氣虛、陰虛為主，標實以水濕、瘀血為主。以補益脾肺腎之氣，活血化瘀為切入點，加強扶正固本，突出補益正氣，固護衛氣，養脾益腎，活血化瘀的原則。本研究結合腎臟病理病變和患者臨床表現，針對IgAN 伴腎小管間質纖維化患者進行治療，發現聯合治療可以有效減少尿蛋白，延緩腎功能損傷。尿蛋白定量檢測具簡單快捷、連續性追蹤隨訪性高、可以多次反復等特點，成為診斷腎臟損傷的主要方式。張倩倩等［17］對24 例IgAN 患者的回顧性研究表明蛋白尿轉歸與IgAN 患者腎功能進展密切相關，尿蛋白是患者到達聯合終點的獨立危險因素。中藥多成分、多靶點的藥理作用可能是治療IgAN的原因之一。

綜上所述，與單純氯沙坦鉀治療相比，氯沙坦鉀聯合腎復康Ⅱ號治療IgAN 伴腎小管間質纖維化患者能夠使其24 h 尿蛋白定量下降，中醫證候積分下降，總有效率提高，因此，推測尿蛋白定量可用于預估IgAN 病情，同時聯合中醫證候全面評估治療效果，對IgAN診治具有重要的臨床意義。