基于“肺與大腸相表里”探討“肺病治腸”與腸道微生物的關系

★ 龍須 劉濤 張歡 趙丹（.江西中醫藥大學研究生院 南昌 330004；.江西中醫藥大學附屬醫院 南昌 330006）

“肺與大腸相表里”，最早記載于《黃帝內經》，這一概念由唐代著名醫家孫思邈明確提出［1］。肺與大腸的關系主要圍繞臟腑、經絡展開，在生理、病理上相互影響，并運用在肺病、腸病的治療上。本文從中西醫結合角度出發，將中醫“肺與大腸相表里”與西醫微生態學相結合，總結“肺病治腸”與腸道微生物關系在臨床的發展與相關應用。

1 中醫對“肺與大腸相表里”的認識

《諸病源候論》中提及“肺之腑也，為傳導之官，變化糟粕出焉”是肺與大腸關系的進一步發展。肺在里為臟，肺的功能主要包括宣發、肅降，大腸在表為腑，為傳導之官，主傳導糟粕。兩者之間的關系主要體現在經絡循行、津液輸布、氣機升降、陰陽學說等方面［2］。肺與大腸相距甚遠，《唐容川醫學全書》有“肺極高，大腸極下”的記載，但肺與大腸以氣相通，升降相因，且兩者氣機皆以降為主，以宣升為輔。肺氣的肅降功能失常，則大腸失其助力，傳導失司，不利于大腸傳導糟粕；若大腸傳導功能失常，糟粕不能下行，致氣機阻塞，肺氣下降受阻，則肺失宣肅。邪正盛衰是疾病發生發展的關鍵因素，兩者關系不可分割。肺與大腸的功能，在顧護正氣、抵御外邪侵襲的過程中起著重要的作用［3］。在陰陽經絡理論中，肺屬太陰，大腸屬陽明。肺與大腸在經絡循行與絡屬上為表里關系。而基于“肺與大腸相表里”的生理基礎與病理傳變，后世醫家總結出肺病治腸、腸病治肺和肺腸同治的治法方藥，本文則著重探討“肺病治腸”與腸道微生物的關系。

2 現代醫學對“肺與大腸相表里”的認識

肺與大腸的聯系主要體現在組織來源、黏膜免疫、神經內分泌、腸道微生物等方面，每個因素之間關系密切，不可分割。近年來，腸道微生物逐漸成為肺與大腸關系之間的研究熱點。本文著重介紹腸道微生物在肺與大腸關系中的作用，以期為“肺病治腸”在臨床的應用提供理論基礎。

2.1 肺與大腸在組織來源、黏膜免疫、神經內分泌方面的聯系

在組織來源上，肺與大腸在結構上具有相似之處。研究表明，肺腸組織有共同胚胎來源即為原腸胚內胚層，且在胚胎時期兩者功能也有諸多相似，結構的同源性反映出功能的相似性，符合結構與功能統一的原則［4-5］。在黏膜免疫上，黏膜免疫中的免疫球蛋白、細胞因子，通過選擇性的歸巢機制與其他免疫部位相聯系。在機體發生免疫應答時，腸道黏膜及支氣管黏膜可同時產生大量SIgA，其可能是肺與大腸免疫同步的重要基礎［3,6］。在神經內分泌上，肺與腸道均是內分泌器官，都可產生血管活性肽、白介素等來調節各自的功能活動，其表達具有相關性。這些物質可能是二者相聯系的重要物質條件之一，是肺與大腸在內分泌上相聯系的重要媒介［7］。

2.2 肺與大腸在腸道微生物方面的聯系

近年來，腸道微生物逐漸成為肺與大腸關系之間的研究熱點，微生物在肺和大腸間可能起到溝通聯系的作用。腸道內微生物對機體維生素的產生、離子的吸收、病原體的防御、免疫力的變化以及食物的吸收都起到了重要作用［8］。腸道內典型的微生物包括擬桿菌、硬壁菌、蛋白菌、放線菌、念珠菌、酵母菌、噬菌體和古菌等［9］。依據已有的研究推測，菌群的代謝產物及相關免疫細胞可能是連接兩者的橋梁［10］。短鏈脂肪酸是機制較為明確的菌群代謝產物，被認為是影響炎癥的一組重要代謝物，能夠誘導高遷移率族蛋白（high mobility group box 1 protein，HMGB1）的表達，以及抑制腸道有害菌群的繁殖，維持胃腸道的內穩態［11-12］。HMGB1 是一種重要的晚期炎癥介質，參與細胞聚集與擴散、炎癥發展以及腫瘤的轉化轉歸，通過調控HMGB1 的表達，可在炎性疾病如膿毒癥、失血性休克、缺血性卒中、急性肝損傷和急性肺損傷中發揮抑制炎癥反應的保護作用，并減少各種有害因子對組織器官的損傷［13-14］。在肺與大腸關系中，腸道微生物與黏膜免疫及神經內分泌又是互相聯系的，共同維持肺與大腸的密切關系。中醫認為，腸道微生物不僅是大腸結構的重要組成部分，亦是大腸發揮主津、傳導糟粕功能的重要基礎，大腸的生理功能與腸道微生物的功能具有一致性，也體現了腸道菌群在“肺與大腸相表里”關系中的重要性［15-16］。同時，隨著西醫學對腸道菌群認識的深入，也不斷賦予大腸新的內涵。

3 探討“肺病治腸”與腸道微生物的關系及在臨床的應用

“肺病治腸”指通過治療腸道來治療相關肺部疾病，本文主要從調節腸道微生物來治療肺部疾病的方向出發，總結“肺病治腸”的特點。其主要特點有：（1）通過改善腸道菌群結構，促進有益菌的生長，發揮保護腸道黏膜、促進消化、降低炎癥水平、改善肺功能的作用；（2）通過促進腸道菌群平衡，提高免疫功能，減少其他治療帶來的副作用；（3）通過調節菌群結構影響代謝產物達到調節呼吸道免疫反應、控制炎癥及氧化應激的作用。

3.1 在肺癌中的應用

肺癌是目前全球發病率和病死率最高的惡性腫瘤，其發病趨勢逐年上升［17］。腸道菌群與肺癌的發生發展密切相關，參與肺癌的轉化、轉歸，其途徑可能與炎癥、免疫等有關，而且在肺癌的化療、免疫治療等治療中起著重要作用［18］。腸道微生物未來可能是防治肺癌的重要潛在靶點［19-21］。腸道微生物的代謝產物丁酸，可以抑制肺癌細胞增殖、遷移和侵襲，可能是通過調節G 蛋白耦聯受體的表達等來抑制肺癌細胞生物學活性而實現的［22］。周卉潔等［23］使用抗生素對Lewis 肺癌小鼠進行滅菌，再補充嗜黏蛋白阿克曼菌，發現能夠使服用免疫檢查點阻滯劑干預小鼠的抗癌能力恢復。Huang 等［24］研究發現，人參多糖可調節肺癌小鼠的腸道菌群，從而對其進行免疫調節發揮抗腫瘤作用。趙華等［25］發現，健脾固腸方不僅可調節非小細胞肺癌患者腸道菌群平衡，還能提高患者免疫功能，在一定程度上減少化療所帶來的副作用。Gui 等［26］研究發現，應用順鉑聯合乳酸桿菌處理肺癌小鼠模型，發現腫瘤被良好控制且存活率更高。臨床上大多應用中藥多糖與皂莢類的活性成分來調節腸道菌群以干預肺癌治療［27］。大量研究證實，腸道微生物群對肺癌化療、基因治療以及免疫治療等治療方法的療效有影響，所以腸道菌群對惡性腫瘤如肺癌等的發生發展以及治療、預后等有著重要作用。

3.2 在哮喘中的應用

在微生態學逐步發展的背景下，對腸道微生物與哮喘關系的認識有了新的進展。支氣管哮喘是目前發病率和死亡率均較高的疾病之一，其主要因素除了過敏、氣道高反應性等病理因素外，腸道微生態失調也是誘發哮喘的危險因素之一［28］。相關研究發現，腸道與呼吸道之間存在免疫學關聯，可通過調節腸道菌群而調節呼吸道免疫反應，其機制與腸道中活躍的微生物群及其代謝產物能通過轉運的方式穿過腸道屏障和腸系膜淋巴系統進入呼吸道并調節呼吸道免疫有關［29］。盧崇情等［30］使用宣肺平喘方來調節腸道致病菌群，發現宣肺平喘方能夠減輕哮喘大鼠肺、腸組織病理損傷來抑制哮喘發作。王永安等［31］使用大承氣湯治療哮喘小鼠，發現大承氣湯能夠調節哮喘小鼠大腸桿菌、乳桿菌含量，改善菌群結構，從而減輕小鼠的哮喘癥狀。王梅芬等［32］用清肺口服液調節哮喘小鼠腸道菌群組分及其相關代謝通路，來改善哮喘小鼠氣道炎癥。大量研究證實，腸道微生態存在影響哮喘發生發展的相關分子機制，其具體途徑和作用機制的進一步深入研究，是未來從調節腸道微生物方向開創預防、治療哮喘新方法的必經之路［33］。

3.3 在慢性阻塞性肺疾病中的應用

慢性阻塞性肺疾?。–OPD），其發病機制除了與炎癥細胞、蛋白酶、氧化失衡等因素相關外，腸道菌群失衡在一定程度上也與COPD 的發生發展有一定的聯系［34］。近期研究發現，慢性阻塞性肺疾病患者的腸道菌群及其相關細菌代謝產物減少，同時伴有基因功能失調［35-36］。汪小翠等［37］使用中藥臍貼干預治療非重度COPD 急性加重期的患者，發現通過調節腸道微環境使之趨于穩態，能夠明顯改善非重度慢阻肺通氣功能而達到治療的目的。陳小麗［38］用清金化痰湯治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期（AECOPD）痰熱壅肺型患者，發現能夠緩解該型AECOPD 患者的臨床癥狀，其機制可能與降低炎癥水平而改善肺功能有關，以此來提高AECOPD 痰熱壅肺型患者的臨床療效。薛佳茜［39］用清源化痰顆粒干預后的糞便菌群移植AECOPD 小鼠能夠減輕AECOPD 小鼠肺組織炎癥反應，同時調節HMGB1-RAGE 通路及相關蛋白的表達來提高療效。慢阻肺是一種常見的、可以預防和治療的疾病，但從“肺-腸軸”的角度出發進行治療，還需要更多的臨床研究與依據，進一步明確其作用機制，為慢阻肺患者提供治療新方法。

3.4 在急性肺損傷中的應用

急性肺損傷（acute lung injury，ALI）是肺組織彌漫性炎癥反應，會導致肺泡毛細血管膜損傷，廣泛的中性粒細胞浸潤和炎癥介質釋放［40］。劉明燃等［41］用麻黃升麻湯治療腸缺血-再灌注相關急性肺損傷效果顯著，發現其機制可能與通過提高特定腸道微生物的豐度或葡萄糖苷酶活性而抑制過度炎癥反應有關。馬艷苗等［42］發現青蒿鱉甲湯能夠抑制腸缺血再灌注過度炎癥反應，從而減輕腸缺血再灌注引起的膿毒癥肺損傷，其機制與調節腸道微生物-宿主生態互作有關。張燕丹［43］發現腸道微生物群其代謝物丙酸對納米氧化鋅顆粒誘導的急性肺損傷起保護作用，其機制可能與通過GPR43受體抑制巨噬細胞介導的炎癥和氧化應激有關。汪玉磊等［44］通過糞菌移植治療脂多糖誘導的ALI大鼠，發現經糞群移植后的大鼠腸道菌群的多樣性及豐富度增加，菌群結構更穩定，同時其肺泡組織結構、水腫程度、氧分壓等均得到了明顯改善，其機制可能與通過作用于TLR4/MyD88/NF-κB 通路抑制肺組織免疫炎癥反應有關。諸多研究表明，腸道中的微生物群落對機體免疫功能調節至關重要，進一步探討腸道微生物與急性肺損傷的關系，可能為未來急性肺損傷治療尋找到新的治療靶點。

3.5 在其他肺部疾病中的應用

臨床上如糖尿病肺損傷［45］、肺結核［46］、放射性肺損傷［47］、肺炎［48］、肺性腦?。?9］等都與腸道微生物關系密切，大多通過影響腸道菌群及其代謝產物的方式來達到治療目的。肺與大腸互為表里，關系密切，“肺病治腸”在臨床上得到了廣泛應用，且療效顯著，拓寬了治療肺病的思路，給予肺病患者新的希望。

4 總結

在“肺與大腸相表里”的關系中，腸道微生物逐漸成為研究重點，在“肺病治腸”的應用中其機制與調節腸道菌群結構及代謝產物、提高免疫和控制炎癥等相關，但二者的確切機制還有待挖掘。此外，腸道微生物具有復雜性、多樣性、動態變化性，腸道菌群的結構和功能受到多種因素的影響，如年齡、疾病等。其次，腸道菌群的研究方法具有局限性，如樣本采集、檢測技術等，都會影響研究結果的可靠性和準確性。故進一步對腸道菌群的結構和功能進行探索，可能是未來在腸道微生物領域中開發更加有效的藥物和治療方法的關鍵。