原發性雙側大結節樣腎上腺增生癥的認識變遷

周薇薇， 王衛慶

（上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院內分泌代謝科 上海市內分泌代謝病研究所國家代謝性疾病臨床醫學研究中心（上海） 國家衛健委內分泌代謝病重點實驗室上海市內分泌腫瘤重點實驗室，上海 200025）

原發性雙側大結節樣腎上腺增生癥（primary bilateral macronodular adrenal hyperplasia，PBMAH）最早由Kirschner 等于1964 年首次描述，以雙側腎上腺皮質大于1 cm 的良性大結節伴不同程度的皮質醇過量分泌為特征。 大部分PBMAH 患者發病年齡在45～60 歲，無性別差異，進展多緩慢。 PBMAH臨床表現輕重不一，典型表型為體重增加、向心性肥胖、鎖骨上窩和背部脂肪墊、紫紋、皮膚菲薄、瘀斑、多毛和痤瘡等。

命名變遷

自首次命名以來， 隨著對疾病的認識加深，PBMAH 名稱歷經了多種變化。其先后被稱為促腎上腺皮質激素（adrenocorticotropic hormone，ACTH）非依賴性雙側腎上腺疾?。ˋCTH-independent massive bilateral adrenal disease,AIMBAD）、巨大大結節樣腎上腺增生（massive macronodular adrenal hyperplasia，MMAD）、ACTH 非依賴性雙側大結節樣腎上腺增生癥（ACTH-independent macronodular adrenal hyperplasia,AIMAH）、雙側大結節樣腎上腺增生癥（bilateral macronodular adrenal hyperplasia, BMAH） 和PBMAH[1-4]。近期隨著2022 年世界衛生組織對腎上腺腫瘤病理分類的更新， 又被稱為雙側大結節樣腎上腺疾?。╞ilateral macronodular adrenocortical disease,BMAD）。自從2013 年發現腎上腺ACTH 的旁分泌調控皮質醇分泌以來，PBMAH 的命名已被廣泛應用。

病因機制變遷

一、腎上腺G 蛋白耦聯受體的異位表達

PBMAH 最初被認為可能由垂體長期大量分泌ACTH 致雙側腎上腺呈結節樣增生，一些結節逐步產生自主分泌功能， 從而抑制垂體的ACTH 分泌。早在1987 年， 有學者觀察到分泌皮質醇的單側腎上腺腺瘤患者存在晨進餐后的皮質醇水平增加，其機制并不明確。 1992 年，2 個研究組同時描述食物依賴性庫欣綜合征的病例，其特點為抑胃肽（gastric inhibitory peptide，GIP）刺激腎上腺引起進食后的皮質醇分泌增加， 逐漸導致雙側大結節樣腎上腺增生。后續在手術切除的腎上腺結節和結節間增生組織中進一步證實了GIP 受體的異位表達。隨后在多例PBMAH 患者中證實腎上腺存在多種G 蛋白耦聯受體的異常表達。更多學者認識到皮質醇的分泌受到ACTH 以外的激素調節，而不受皮質醇介導的正常反饋作用。 目前已發現GIP 受體、精氨酸加壓素（arginine-vasopressin, AVP）受體、β-腎上腺素受體、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine, 5-HT）4 受體、黃體生成激素/人絨毛膜促性腺激素 （luteinizing hormone/human chorionic gonadotrophin, LH/hCG）受體和血管緊張素Ⅱ受體-1 等， 通過異常受體的篩查試驗可對其進行評價。通過生理性或藥物調節潛在異位受體的配體水平，觀察皮質激素和其他激素的變化。

二、ACTH 旁分泌調控

2013 年Louiset 等[5]證實腎上腺組織的皮質醇分泌受ACTH 旁分泌調控。 研究者對BMAD 患者進行腎上腺靜脈采血發現，腎上腺靜脈的ACTH 水平高于外周靜脈，提示增生腎上腺組織存在局部激素分泌， 此分泌不受促腎上腺皮質激素釋放激素（corticotropin releasing hormone，CRH） 或地塞米松調控。 研究還證實患者血皮質醇水平與組織ACTH表達量相關，ACTH 受體拮抗劑能抑制增生腎上腺細胞的皮質醇合成。鑒于一群類固醇生成細胞能合成ACTH，AIMBAD 名稱自此后更改為PBMAH。

三、犰狳重復序列5（armadillo repeat containing 5，ARMC5）基因和KDM1A 基因突變

大多數PBMAH 為散發性，也有少數家族聚集的報道，呈常染色顯性遺傳。PBMAH 罕與遺傳性綜合征有關，如多發性內分泌腫瘤Ⅰ型、家族性腺瘤性息肉病和遺傳性平滑肌瘤和腎細胞癌。 某些PBMAH 患者中發現了編碼G 蛋白α 亞基的GNAS1基因的體細胞突變， 但未合并McCune-Albright 綜合征表現如纖維性骨發育不良、 性早熟和咖啡色皮膚斑點等。

2013 年Assié 等[6]首次報道55%（18/33）PBMAH患者攜帶胚系ARMC5基因胚系失活性突變。 文獻報道26%～55%PBMAH 患者存在ARMC5基因失活突變， 家族性PBMAH 患者的ARMC5突變發生率更高[7-9]。ARMC5基因是定位于16p 染色體短臂（16p11.2）的一種抑癌基因，基因突變通過減少細胞凋亡和影響細胞周期調控來促進PBMAH 的發生和發展。 測序發現PBMAH 不同腎上腺結節攜帶相同胚系突變，而體細胞突變不同，提示腫瘤“二次打擊”模型的存在。ARMC5基因突變攜帶者臨床表型更嚴重，以皮質醇水平更高、腎上腺體積更大和結節更多為特征。家系研究還發現腦膜瘤的發生可能與ARMC5基因突變有關[10]。近期研究鑒定發現，KDM1A基因胚系失活性突變參與了GIP 依賴性PBMAH 的發生[11-12]。 17 例家族性或散發性GIP 依賴性PBMAH 患者均存在KDM1A基因致病性或可能致病性變異， 同時于腎上腺組織中也觀察到KDM1A 蛋白表達缺失[11]。 功能研究顯示，KDM1A基因失活導致GIP 受體過表達以及其他G 蛋白耦聯受體的上調或下調。 進一步研究顯示，KDM1A基因失活與90%GIP 依賴性PBMAH 有關[12]。

有學者發現PBMAH 具有異質性病理特征。 通過對35 例PBMAH 病理進行回顧性分析，基于大結節結構和細胞類型比例（透明細胞、嗜酸性細胞和腫瘤細胞）分為4 個亞型，發現ARMC5和KDM1A基因突變的存在與亞型1 和亞型2 有關[13]。 以上病因機制的不斷探索，使得對PBMAH 的發生、發展和未來治療的潛在靶點有更深入認識[14]。

治療選擇變遷

一、手術治療

PBMAH 傳統治療為雙側腎上腺切除術， 術后往往需要終身糖皮質激素替代治療，有發生腎上腺皮質功能減退危象的風險。 1996 年，Boronat 等[15]發表關于單側腎上腺切除術成功治療PBMAH 的報道。 近年來，越來越多的學者認可單側腎上腺切除術的療效，發現單側腎上腺切除術可使患者癥狀改善，生化檢查恢復正常，減少腎上腺皮質功能減退危象發生，不失為一種安全有效的選擇[16]。 對于單側腎上腺切除術切除側的選擇可參考影像學腎上腺的大小， 放射性核素碘化膽固醇腎上腺掃描或18F-氟代脫氧葡萄糖（fluorode-oxyglucose，FDG）正電子發射體層成像 （positron emission tomography，PET）/CT 掃描的最大腎上腺攝取側，以及雙側腎上腺靜脈采樣的皮質醇優勢側[17-18]。 目前文獻報道更多依據影像學腎上腺大小來決定切除側，腎上腺靜脈采樣對手術決策獲益尚待進一步明確。單側腎上腺切除術后84% PBMAH 患者能獲得臨床和生化緩解，5 年隨訪觀察中67%患者尿皮質醇繼續維持在參考范圍，而12%患者因復發或持續高皮質醇血癥行第2 次手術。亦有單中心報道20%患者單側腎上腺切除術后出現復發[19-20]。 相當一部分患者僅存在輕度皮質醇高分泌， 與單側腎上腺切除術相比，采用雙側腎上腺切除術的風險與獲益并不明確，需要更多證據來闡明。 術后宜定期隨訪激素水平，包括基礎ACTH、24 h 尿游離皮質醇水平和1 mg 地塞米松抑制試驗等，除影像學外還應對合并癥進行評估和治療，以在適當時間再決定是否切除另一側腎上腺，為臨床合理治療提供可靠信息。 對亞臨床PBMAH 患者， 治療方案需要綜合皮質醇激素過多分泌的臨床表現，如高血壓、糖尿病、骨質疏松或精神異常等合并癥，經過多學科討論權衡獲益決定。

二、藥物治療

有報道表明，對表達異位膜受體的PBMAH 患者選用相應的受體拮抗劑可作為一種新治療方法。某些個例報道提出采用單側腎上腺切除術聯合異位受體拮抗劑治療有一定獲益。 在1 例AVP 受體表達的PBMAH 患者中，采用普萘洛爾單藥治療能明顯減少皮質醇分泌， 而24 h 尿游離皮質醇水平仍高于參考范圍上限的2 倍，隨后接受了單側腎上腺切除術[21]。 而另1 例β-腎上腺素和AVP 受體表達共分泌醛固酮和皮質醇的PBMAH 患者，阿替洛爾能使24 h 尿游離皮質醇和尿醛固酮水平降低50%，仍因高于正常后續接受了單側腎上腺切除術[22]。然而，藥物治療的長期療效仍需進一步研究。

總之， 對PBMAH 患者的臨床表現和疾病嚴重程度進行詳細的生化、 影像和并發癥評估對治療至關重要。 對極少數伴嚴重庫欣綜合征的PBMAH 患者，雙側腎上腺切除術一直是治療首選。 而對大多數輕中度皮質醇分泌過多導致合并癥的患者而言，單側腎上腺切除術對于恢復皮質醇分泌有效。 值得注意的是，需要長期監測復發，及對仍存在的合并癥進行綜合治療。對伴有亞臨床高皮質醇血癥的PBMAH患者需每年隨訪內分泌激素和影像學評估。 對攜帶ARMC5或KDM1A基因突變患者進行家系調查有助于發現早期不典型的患者，以便治療和長期隨訪。