應激性血糖升高比值聯合糖化血紅蛋白水平對老年急性缺血性腦卒中病人靜脈溶栓后出血轉化的預測價值

吳旭明 柯先金 孫波 孫振杰

腦卒中已成為全球長期致殘率和致死率疾病的主要原因,在我國已成為第一大死因[1-2]。當今急性缺血性腦卒中(acute ischemic stroke,AIS)最有效的治療方法仍是靜脈溶栓和介入機械取栓開通血管,使缺血腦組織血流復流,挽救缺血半暗帶。我國目前3～6 h時間窗內的靜脈溶栓藥物為重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator,rt-PA)和尿激酶。然而,靜脈溶栓具有開通血管效率低、溶栓后出血轉化(hemorrhagic transformation,HT)、再栓塞和缺血再灌注損傷等劣勢[3]。其中,導致病人溶栓率低的主要因素為HT和時間窗窄。研究發現,HT發生率大約為5%～10%[4],嚴重出血增加了病人預后差和死亡的風險。因此,早期快速預測和識別靜脈溶栓后HT的影響因素至關重要,這有利于合理篩選靜脈溶栓病人,提高溶栓效率,降低病人的致殘率和死亡率。

研究發現,應激性高血糖與腦卒中的嚴重程度和預后具有相關性[5],但是由于卒中病人群體差異以及同時合并其他疾病,也有研究得出陰性結果[6]。因此,有學者提出了應激性血糖升高比值(stress hyperglycemia ratio,SHR)作為評估應激血糖的新參數,其排除了基礎血糖水平的影響,且該指標相對穩定可靠。最近的一項薈萃分析表明,高SHR增加急性腦卒中病人血管開通后HT、死亡率和感染率[7]。HbA1c反映了機體2～3個月的平均血糖水平,能夠反映卒中病人發病前長期血糖水平。本研究旨在探討SHR及HbA1c與AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT是否存在相關性,為今后臨床實踐和建立預測臨床模型提供一定的臨床依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2018年6月至2020年12月連云港市第一人民醫院和江蘇大學附屬醫院接受rt-PA靜脈溶栓的234例老年AIS病人的臨床資料。所有納入研究病人均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》[8]和《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[9]的診斷標準,且符合靜脈溶栓適應證并完成了rt-PA靜脈溶栓治療;所有病人住院期間均行頭顱CT或MRI檢查,評估有無HT。排除腦出血、腦靜脈系統血栓、腦腫瘤、蛛網膜下腔出血、腦外傷的病人。依據病人住院期間是否出現HT,分為HT組和非HT組。本研究通過了醫院倫理委員會批準(LW-20211107001-01和KY2021K1005)。

1.2 研究方法

1.2.1 收集病人的臨床基線特征資料:包括年齡、性別、既往史[高血壓、糖尿病、高脂血癥、發病前口服抗血小板藥物、冠心病、心房顫動(房顫)、腦卒中、吸煙史、飲酒史]、溶栓時血壓、溶栓前NIHSS評分、實驗室檢查指標[FPG、HbA1c、肌酐、UA、Hcy、TC、TG、HDL-C、LDL-C和D-二聚體(D-dimer,DDI)]。

1.2.2 rt-PA靜脈溶栓治療:rt-PA(德國勃林格殷格翰公司)0.9 mg/kg,10%的劑量先1 min內靜脈推注,余下劑量1 h內持續靜脈泵完,最大劑量不超過90 mg。

1.2.3 梗死部位、梗死面積大小及TOAST分型:根據梗死部位分為前循環、后循環和前后循環均累及;根據梗死面積大小分為大面積梗死和小面積梗死,梗死面積小于腦葉的一半為小面積梗死,超過腦葉的一半為大面積梗死[10];TOAST分型[11]分為:大動脈粥樣硬化性卒中(large atherosclerotic stroke,LAA)、小動脈閉塞性卒中(small arterial occlusive stroke,SAA)、心源性腦栓塞(cardiogenic cerebral embolism,CE)、其他原因所致的缺血性卒中(ischemic stroke of other determined etiology,SOE)和不明原因的缺血性卒中(ischemic stroke of unknown etiology,SUE)。

1.2.4 SHR計算:采集病人入院后FPG和HbA1c檢查結果。SHR=FPG(mmol/L)/(1.59×HbA1c-2.59),其中1.59×HbA1c-2.59代表病人前3個月的估計平均血糖。

2 結果

2.1 入組病人的臨床基線資料 本研究共納入234例病人,年齡60～93歲,男143例,女91例,其中HT組50例,非HT組184例。2組年齡、溶栓前NIHSS評分、FPG、HbA1c水平,房顫、TOAST分型和大面積梗死比例差異均有統計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表1。

表1 HT組和非HT組的臨床基線資料比較

2.2 多因素Logistic回歸分析老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的危險因素 以病人是否發生HT為因變量,將表1中差異有統計學意義的變量及SHR作為自變量納入多因素Logistic回歸分析模型,結果表明:高水平SHR(OR=39.443,95%CI:1.847～842.343)、HbA1c(OR=1.777,95%CI:1.091～2.859)以及大面積梗死(OR=3.093,95%CI:1.359～7.036)是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨立危險因素。見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析老年AIS病人靜脈溶栓后HT的影響因素

2.3 HbA1c、SHR及二者聯合預測老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示,HbA1c、SHR及二者聯合預測的AUC分別為:0.631(95%CI:0.541～0.721,P=0.005)、0.656(95%CI:0.654～0.748,P=0.001)、0.741(95%CI:0.665～0.816,P<0.001),見圖1。HbA1c聯合SHR預測的AUC顯著大于兩指標單獨預測,差異有統計學意義(P均<0.05)。

圖1 HbA1c、SHR及二者聯合預測老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的ROC曲線

3 討論

rt-PA靜脈溶栓能有效開通血管使AIS病人明顯獲益,但溶栓后HT也是其主要的嚴重并發癥。目前已知影響溶栓后HT的因素較多,如高齡、房顫、梗死面積大、發病時NIHSS評分高等因素[12-14]。本研究也發現,大面積梗死是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨立危險因素,但并未發現高齡、基線NIHSS評分高、TOAST分型、梗死部位和房顫是其獨立危險因素,這可能與樣本量有關。

Mazya等[15]研究發現,入院時血糖增高是缺血性腦卒中病人發生HT的預測因素。對于急性前循環大血管閉塞機械取栓后血管開通病人,入院時血糖升高也是其顱內出血和預后不良的危險因素[16]。雖然本研究中2組FPG水平差異有統計學意義,但多因素Logistic回歸分析結果顯示,高FPG并不是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨立危險因素,而高水平的SHR是其獨立危險因素。這是因為SHR校正了基線血糖水平的影響,更能反映應激時血糖升高的水平。持續性血糖升高導致HT相關的病理生理機制可能為:一方面,腦卒中在缺血再灌注損傷早期,高血糖促使組織產生大量的活性氧(reactive oxygen species,ROS),加劇血腦屏障(blood brain barrier,BBB)破壞,導致梗死后HT和血管源性水腫[17-18]。另一方面,腦卒中后激活腦內固有免疫細胞分泌大量細胞因子,促進細胞基質蛋白(matrix metallopeptidase,MMP)過表達,從而加劇了BBB的通透性,進一步促使外周免疫細胞進入腦內,使腦內免疫炎癥反應進一步增強,腦組織損傷更加嚴重,尤其是處于高血糖狀態下這種免疫反應更加劇烈[19]。此外,本研究還發現,高HbA1c水平是老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT的獨立危險因素。高HbA1c水平反映了病人長期血糖控制不佳,而長期高血糖對腦微血管造成損傷也是HT發生的重要影響因素。因此,患有糖尿病或無糖尿病病人在AIS初期血糖升高均應管理好血糖,這利于降低HT的風險和改善病人的預后。本研究進一步通過ROC曲線分析得出,SHR聯合HbA1c能預測老年AIS病人rt-PA靜脈溶栓后HT風險(AUC=0.741)。且SHR和HbA1c檢測方便、價格低廉且穩定性高,這將為今后臨床實踐和建立臨床預測HT風險模型提供有力的理論依據。

本研究尚存在一定局限性。首先,本研究為回顧性研究且樣本量偏小,未來仍需擴大樣本量進一步論證。其次,HT可以是急性腦卒中病人自然轉歸的結果,因此,本研究難以排除某些不是因為溶栓而有可能發生HT的病人。最后,導致rt-PA靜脈溶栓后HT的因素較多,不能排除因素間交互作用的可能,且本研究不能窮盡所有的因素進行統計分析。