線粒體自噬在抑郁癥發病機制及治療中作用的研究進展

劉嘉誠，趙娜，康傳依，王曉紅，胡建

抑郁癥是一種常見的精神障礙，其臨床表現為情緒低落、快感缺乏、興趣喪失、思維遲緩和認知癥狀等，嚴重者可有自殺傾向。預測到2030 年，抑郁癥將排在全球疾病負擔的首位[1]。目前，抑郁癥的病因及發病機制尚不明確，且治療方面也表現出效率低、起效慢、癥狀緩解不完全和復發率高等缺點。因此，有必要探索新的發病機制及治療靶點。線粒體是三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）合成的主要場所，是神經元的重要細胞器。線粒體功能障礙會導致能量產生減少，活性氧（reactive oxygen species，ROS）產生增加，從而誘導的細胞凋亡[2]。線粒體對于維持正常突觸功能及神經遞質的合成及釋放必不可少，而受損線粒體的積累可導致突觸功能障礙和神經變性[2]。此外，線粒體是由原核內共生體進化而來，因此它與細菌具有共同的特征，受損線粒體線可釋放線粒體DNA（mitochondrial DNA，mtDNA）從而引發炎癥反應[2]。因此，及時清除受損的線粒體對于維持神經精神系統正常功能至關重要。線粒體已經發展出復雜的質量控制機制來維持自身平衡。線粒體質量控制由線粒體自噬（mitophagy）及線粒體生物發生兩種相反的力量調控：通過線粒體自噬選擇性地去除受損的線粒體，通過線粒體生物發生將新的蛋白質、脂質添加到原有的線粒體網狀結構中[3]。線粒體自噬在一些神經退行性疾病中已經得到很好地研究，但關于其在抑郁癥中的作用仍知之甚少。本文綜述了線粒體自噬各個階段與抑郁癥病理生理學的關系并討論了相關治療策略，以期為抑郁癥的診斷及治療提供新思路。

1 線粒體自噬進程在抑郁癥中的作用

1.1 線粒體自噬激活階段與抑郁癥

線粒體自噬通過泛素依賴性途徑及泛素非依賴性途徑兩種方式激活，以形成最初的隔離膜附著在受損的線粒體表面。PINK1-Parkin介導的線粒體自噬是目前研究最多的線粒體自噬途徑（泛素依賴性途徑）。在線粒體應激或損傷時，線粒體膜電位降低，PINK1 穩定在線粒體膜外膜上，隨后PINK1 將Parkin 招募到去極化的線粒體上并將其磷酸化，這促進了Parkin的E3連接酶活性[4]。Parkin通過泛素化線粒體外膜蛋白（如VDAC1等）和招募與泛素結合的自噬成分（如p62/SQSTM1 等）并與LC3 相互作用來激活線粒體自噬[4]。PINK1 和Parkin 突變是帕金森?。≒arkinson’s diseasee，PD）的典型病理改變，與沒有parkin突變的PD患者親屬相比，具有復合雜合突變且未診斷為PD 的早發性PD 患者的親屬患抑郁癥的風險增加[5]。具有純合子或復合雜合子Parkin 突變的PD 患者的抑郁程度更高[6]。并且，敲除PINK1可導致成年海馬神經發生、紋狀體可塑性受損及多巴胺釋放減少，并降低了慢性束縛應激誘導小鼠抑郁的閾值[7]。18kDa 轉位蛋白（18kDa translocat orprotein，TSPO）可與VDAC1 結合，VDAC1 特異性地與受損線粒體上的Parkin相互作用來啟動線粒體自噬[8]。有研究發現，習得性無助小鼠腦中TSPO 和VDAC1、PINK1、Beclin1 等自噬相關蛋白的表達減少[9]。該課題組進一步研究發現，中藥五靈散可通過TSPO介導的線粒體自噬改善習得性無助小鼠的抑郁樣行為[10]。

與PINK1/Parkin 途徑相比，幾種線粒體受體也可以直接誘導線粒體自噬（泛素非依賴性途徑），其中包括多種線粒體膜外膜蛋白，如Bcl-2/腺病毒E1B 相互作用蛋白3（Bcl-2/adenovirusE1B19kDainteractingprotein3，BNIP3），Nip3 樣蛋白X（Nip3-likeproteinX，NIX），以及FUN14 結構域包含蛋白1（FUN14domaincontaining1，FUNDC1）等[2]。眾所周知，慢性應激和高水平皮質醇與抑郁發生有關。近年研究發現，受體介導的線粒體自噬參與了慢性應激過程。皮質酮暴露可通過下調NIX抑制小鼠線粒體自噬、減少突觸密度，NIX增強劑佛波醇酯（PMA）處理后，小鼠海馬中的線粒體自噬和突觸密度增加，小鼠的空間記憶得到改善[11]。用三環類抗抑郁藥丙咪嗪治療后，習得性無助小鼠前額葉皮質中的BNIP3 mRNA水平增加，但在非習得性無助組沒有觀察到上述變化，可見丙咪嗪只有在抑郁發生的條件下才能上調BNIP3 mRNA的表達[12]。綜上所述，線粒體自噬可能是對抗應激反應的一部分，而線粒體自噬受損可能是抑郁癥的一種促成因素。

1.2 線粒體自噬功能階段與抑郁癥

當線粒體自噬被激活后，隔離膜進一步延伸包裹受損的線粒體形成自噬體，自噬體與溶酶體結合形成自噬溶酶體，隨后自噬溶酶體內膜及其內容物就會被溶酶體內各種水解酶（如組織蛋白酶）所降解，降解過程中產生的氨基酸及部分蛋白可被循環再利用。研究發現，5-羥色胺再攝取抑制劑氟西汀可促進慢性輕度應激小鼠星形膠質細胞自噬體的形成來增加受損線粒體的清除，還可以增強原代星形膠質細胞中自噬體與溶酶體的融合來促進自噬通量的暢通[13]。此外，由于線粒體自噬所有途徑最終都在溶酶體水平匯聚，因此溶酶體功能障礙會導致線粒體自噬受損。許多溶酶體功能障礙疾病，如法布里?。╔染色體連鎖溶酶體貯積?。?，其伴發抑郁的幾率很高[14]。目前，更多的研究集中在抑郁癥中組織蛋白酶的變化且尚存爭議。例如，敲除組織蛋白酶B 會誘發雌性小鼠焦慮和抑郁樣行為[15]。然而，慢性社會挫敗應激會導致小鼠下丘腦和尾狀核中蛋白酶?；钚栽黾?，海馬中蛋白酶L活性增加[16]。組織蛋白酶C過表達加劇了慢性不可預知的溫和應激小鼠的抑郁樣行為，而敲除組織蛋白酶C可改善抑郁樣行為[17]。因此，未來應進一步研究不同組織蛋白酶在不同腦區中的變化，以充分了解其在抑郁癥中作用的利弊。

沉默信息調節因子（Sirtuins）是一種煙酰胺腺嘌呤二核苷酸（nicotinamide adenine dinucleotide，NAD）依賴性去乙?；鞍酌竅18]。Sirtuins在線粒體自噬激活階段及功能階段均起作用，它很好的將整個線粒體自噬進程與抑郁癥聯系起來。在哺乳動物中已發現7種Sirtuins蛋白分別以SIRT1-7表示。SIRT1可使FOXO3a 去乙?；瘉碓鰪夿NIP3 轉錄，SIRT1 還可使FOXO1 去乙?；⒃鰪奟ab7 的表達來參與自噬體和溶酶體的融合；SIRT2可介導ATG5去乙?；瘏⑴c自噬體的延伸；SIRT3可去乙?；疐OXO3a誘導PINK1和BNIP3轉錄[19]。在抑郁癥患者的外周血中發現SIRT1 mRNA 水平降低[20]。同樣，在重度抑郁癥和雙相情感障礙患者的外周血中發現SIRT1、2和6 mRNA水平降低[21]。在慢性皮質酮誘導的小鼠中觀察到NAD+合成途徑受抑制，導致SIRT3 活性降低[22]，而NAD+的前體煙酰胺單核苷酸（NMN）給藥減輕了小鼠的抑郁樣行為[23]。另外，慢性輕度應激誘導小鼠氧化損傷增加，從而導致線粒體功能受損和炎癥反應，這可能是由SIRT3-超氧化物歧化酶2 信號通路下調所介導的[24]?？傊?，上述研究表明Sirtuins 下調與抑郁癥、線粒體自噬有著很強的聯系。

2 靶向線粒體自噬在抑郁癥中的作用

2.1 藥理學方法

雷帕霉素是一種mTOR通路抑制劑，是一種經典的自噬誘導劑。雷帕霉素通過增加p62 和Parkin 向受損線粒體的易位來增強線粒體自噬[25]。目前，雷帕霉素及其類似物泰西羅莫斯已經被發現是通過增強自噬來發揮抗抑郁作用[26]。與雷帕霉素一樣，二甲雙胍可通過上調PINK1/Parkin通路激活線粒體自噬[27]。二甲雙胍還可誘導酸性囊泡和自噬體的形成以增強線粒體自噬通量[28]。研究發現，二甲雙胍不僅可以減輕多囊卵巢綜合征患者的抑郁癥狀[29]，還可改善糖尿病抑郁癥患者的認知功能[30]。白藜蘆醇是一種具有抗炎和抗氧化功能的多酚化合物。白藜蘆醇可調節BNIP3相關的線粒體自噬[31]和PINK1/Parkin介導的線粒體自噬[32]。白藜蘆醇可通過恢復線粒體自噬來減少氧化應激[33]。研究發現，長期白藜蘆醇治療可以通過抑制氧化應激來改善糖尿病大鼠共病焦慮和抑郁樣行為[34]。mitoTEMPO是一種新型的線粒體特異性抗氧化劑，具有清除ROS 的能力。研究發現，腦室內注射mitoTEMPO可顯著減輕大鼠的抑郁樣行為[35]。ROCK抑制劑是靶向Rho激酶并抑制ROCK途徑的化合物，其可有效地將受損線粒體靶向溶酶體，保護多巴胺能神經元使其免受受損線粒體積累的影響[36]。法舒地爾是目前唯一上市的ROCK抑制劑，其可以通過阻斷Rho激酶來防止大鼠慢性束縛應激引起的海馬神經元樹突棘缺失，并減輕抑郁樣行為[37]。此外，法舒地爾在青春期小鼠中的抗抑郁樣功效與氯胺酮和氟西汀相當[38]。

2.2 非藥理學方法

一些非藥理學方法也可以改善線粒體自噬過程。例如，運動不僅可以改善骨骼肌的線粒體自噬，而且還可通過肌肉收縮時所釋放的肌動蛋白將運動的有益效果傳遞到大腦[39]。薈萃分析表明，對于輕度到中度抑郁癥，運動的效果可能與抗抑郁藥和心理療法相當；對于重度抑郁癥，運動似乎是傳統療法的一種有價值的補充療法[40]。此外，有氧運動和禁食可以激活如Ca2+、環磷酸腺苷反應元件結合蛋白（cAMP response element-binding，CREB）、過氧化物酶體增殖物激活受體γ 輔激活因子1 α（peroxisome proliferator activated receptor γ coactivator-1 α ，PGC-1α）和核轉錄因子κB（nuclear transcription factor，NF-κB）等信號通路，這些信號通路可以刺激線粒體的生物發生及抵抗細胞應激反應[41]。短期卡路里限制是線粒體自噬的最強誘因之一[42]。短期卡路里限制可改善抑郁，而長期卡路里限制的效果仍存在爭議[43]。此外，腸道微生物菌群在雙向腸-腦軸中起關鍵作用，是目前是精神病學研究中的熱點話題。益生菌可通過加速線粒體自噬來清除受損的線粒體從而抑制炎癥小體的激活[44]。一項初步研究評估了在益生菌治療前后抑郁癥狀的變化，觀察到抑郁癥狀在第4 周有顯著改善，并一直持續到第8 周[45]。綜上，更好的了解運動、禁食、卡路里限制、益生菌與線粒體自噬的關系將為抑郁癥的輔助治療提供新方向。

3 總結與展望

近年來，線粒體自噬在抑郁癥發病機制及治療過程中累積了大量證據。線粒體自噬進程中相關基因及蛋白的改變均與抑郁癥的發生發展有關，且許多跨學科藥物及非藥物療法可以介導線粒體自噬并可改善抑郁。這為今后以檢測線粒體自噬作為診斷和預后的生物標志物，以及以線粒體自噬作為靶點開發藥物治療提供了良好的前景。當然，目前研究也存在一定的局限性。首先，大多數研究是橫斷面的，無法反映出在線粒體自噬疾病中的動態變化。其次，臨床樣本較少，多數為基礎研究且抑郁癥造模方式不同。再者，關于抗抑郁藥與線粒體自噬的相關研究較少。因此，未來的研究應縱向研究線粒體自噬在臨床患者中的變化，以及進一步探索抗抑郁藥調節線粒體自噬的分子機制，以此盡早揭開線粒體自噬在抑郁癥中的面紗。