重復經顱磁刺激作用于腦卒中后環咽肌失遲緩癥的臨床研究與進展

鄒夢瑤，王俊華，鄭婷婷，鐘偉華

0 引言

我國腦卒中發病率、患病率、死亡率均高于全球平均水平[1]。雖然輕度吞咽障礙的患者可自行恢復，但卒中患者3個月后吞咽障礙發生率為41%，其中包括在住院期間沒有吞咽障礙癥狀的患者[2]。約80%的腦干卒中遺留有吞咽障礙，腦干損傷所致的環咽肌失弛緩癥的約占腦干卒中的50%[3,4]，是腦卒中后最難恢復的一種吞咽障礙。目前有多種環咽肌失遲緩的治療方法，但治療時間長、并發癥多、痊愈率低。本文對重復經顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療腦干損傷后環咽肌失遲緩癥的文獻進行綜述，為制定系統的治療方案及改進療效提供參考。

1 環咽肌失弛緩癥的機制

吞咽障礙通常由于口腔期、咽期、食管期等肌肉的無力或痙攣導致，環咽肌失弛緩癥發生于咽期與食管期的階段。食物在口腔期加工后，由舌根向后推動食團進入咽期，引發吞咽反射，軟腭上抬關閉鼻腔，聲門氣道關閉防止誤吸，到達食管上括約肌，隨后進入食管期。食管上括約?。╱pper esophageal sphincter muscle，UESM）由環咽肌、甲咽肌和食管上端環形肌共同構成，UESM的壓力主要來源于各肌肉協同收縮[5]。UESM 通常處于緊張狀態，當食團到達環咽部時UESM松弛，通過食管入胃。環咽肌失遲緩的發生機制大致分為三種：①UESM一直處于緊張狀態不能或者不完全松弛；②舌骨喉復合體上抬減弱，對環咽肌的牽張力減弱[4]；③咽收縮形成的食團壓力過小不能使環咽肌開放或開放不完全[6]。環咽肌的感覺受到調節，舌根和咽部傳出的代謝壓力，隨著食團體積的增大，在環咽肌開放中起著越來越重要的作用，食團越大，環咽肌開放越大且持續時間越長[7]。

2 rTMS治療吞咽障礙進展

目前有關rTMS 治療吞咽障礙的文獻較多，對其作用機制也存在不同的假說。李莉莉等[8]通過臨床試驗得出磁刺激信號可無衰減性地快速透過人體顱骨，作用于中樞神經系統逐步促進神經元再生與突觸結構重建，解釋了皮質運動區神經的可塑性。焦勇鋼[9]通過功能性磁共振檢測雙側rTMS 治療吞咽障礙過程中雙側大腦皮質的激活區域，首次提出rTMS 主要通過激活雙側尾狀核、豆狀核和額上回促進吞咽障礙的恢復。此后相關學者提出，高頻rTMS 可更明顯抑制咽肌的皮質代表區中的GABA回路，導致長時程增強效應和谷氨酸增多，低頻rTMS通過降低經胼胝體抑制效應來降低健側大腦半球的興奮性[10]。此外，目前對于rTMS 的刺激頻率、治療部位、刺激強度尚無統一方案，所得結論參差不齊，做為吞咽障礙的輔助治療方法值得進一步探討其作用效果。

2.1 頻率

目前應用于吞咽障礙的頻率有低頻1 Hz和高頻3 Hz、5 Hz、10 Hz，其中以1 Hz 和5 Hz 研究較多?，F普遍認為低頻通過降低局部代謝水平起到抑制作用，高頻刺激通過增高局部代謝起到興奮的作用[11]?；诎肭蜷g經胼胝體交互抑制假說，認為1 Hz通過抑制健側半球的興奮性，提高患側半球的興奮性來改善卒中后雙側半球之間的不平衡狀態優化吞咽功能。Du 等[12]將40例腦卒中后吞咽障礙的患者分為1 Hz組、3 Hz組和假刺激組，記錄下頜舌骨肌的運動誘發電位的變化；結果顯示，相較于3 Hz 僅降低患側半球潛伏期、振幅增加，1 Hz 導致患側半球的運動誘發電位的潛伏期降低、振幅增加，同時使健側半球的潛伏期增加和振幅降低；因此推斷1 Hz rTMS 既增加了患側半球的皮質興奮性，又抑制了健側半球的皮質興奮性。由此證實皮質吞咽中樞位于雙側大腦半球，共同作用啟動吞咽動作。而低頻刺激可以增加健側突觸后致密物質的厚度，使突出間隙變窄，從而增加了突觸間傳遞的效率，從而促進了健側腦的代償作用[13]。

5 Hz為臨床研究最多且最優高頻刺激頻率。李曉麗等[14]收集了49例腦出血術后顱骨缺損伴吞咽障礙的患者，對健側大腦皮質分別進行不同頻率rTMS 治療，刺激強度為120%運動閾值，結果顯示高頻rTMS 組顯著優于低頻rTMS 組，且高頻5 Hz較高頻3 Hz 的表面肌電最大振幅降低明顯，吞咽時限縮短明顯。高頻rTMS 能提高大腦皮質的興奮性，達到長時程增強的效果，增加突觸間傳遞功能，增加投射纖維數量，促進未損傷部位的代償作用。但上述仍為小樣本實驗，未來還需增加樣本量，且進行長時間的隨訪以探究其有效性。

2.2 刺激部位

2.2.1 單側大腦皮質 臨床上多采用低頻刺激健側半球，高頻刺激患側半球，Park 等[15]最先將5 Hz 作用于健側半球，結果顯示實驗組患者誤吸和穿透以及梨狀隱窩殘留均較治療前改善，因此得出5 Hz rTMS刺激單側半球對吞咽障礙的改善有效。隨后，張祎辰等[16]收集42 例卒中后吞咽障礙患者，分別用高頻5 Hz rTMS及低頻1 Hz rTMS刺激健側半球進行對比，刺激強度為120%運動閾值，均為250個脈沖，結果顯示與假刺激組相比，2組頻率刺激均有明顯的療效，并以高頻5 Hz rTMS刺激健側療效更為顯著。上述實驗進一步證實了健側大腦半球皮質神經元的可塑性、代償性及對患側大腦半球神經元激活的促進作用。研究表明，相較于患側半球，患者的健側大腦皮質的運動誘發電位普遍存在[17]，因此從健側半球著手似乎是更有效的方法。

2.2.2 雙側大腦皮質 與單側半球控制肢體運動不同，吞咽功能受雙側大腦半球的控制，且存在優勢半球。卒中患者打破了雙側半球經胼胝體相互抑制的平衡狀態，雙側刺激更有助于兩側大腦半球之間重新恢復平衡狀態。焦勇鋼[18]等采用高頻3 Hz rTMS刺激，與假刺激與患側刺激組進行對照，刺激強度為80%運動閾值，每側各20 min，治療2周后顯示雙側刺激明顯優于單側刺激及假刺激。王中莉等[19]運用相同的刺激頻率與強度，左右交替，每側各10 min，所得結論與上述實驗一致。由此可見，無論是每側刺激10 min 還是20 min 均表明3 Hz rTMS 雙側刺激更優于單側刺激。

此外，有2 項研究均選用高頻5 Hz rTMS 刺激雙側半球下頜舌骨肌運動皮質代表區，刺激強度為120%運動閾值，結果顯示雙側刺激組明顯優于單側刺激組，認為雙側高頻5 Hz rTMS刺激可能使舌骨肌群達到自平衡可塑效應，使皮質興奮性處于較高的平衡狀態從而更有效地改善吞咽功能[20,21]。Park E 等[22]對33 例吞咽障礙患者進行雙側10 Hz rTMS 刺激，結論為雙側10 Hz rTMS 刺激較單側刺激效果更加顯著。從上述研究表明無論是相同頻率不同時間的雙側刺激，還是不同頻率的雙側半球刺激，均證實雙側半球刺激比單側半球刺激更有利于吞咽障礙的恢復。原理推斷為雙側rTMS能夠促進雙側半球之間興奮性傳遞的平衡狀態的再建立，增強健側半球的長時程增強效應，從而增強健側半球的代償功能。

2.2.3 小腦 小腦通過抑制大腦運動皮質活動來調節隨意運動的控制，稱之為小腦-大腦抑制（cerebella-brain inhibition，CBI）[17]，小腦通過浦肯野細胞層的軸突與小腦深核和前庭核相互作用，其中齒狀核和頂核與延髓和丘腦相連，選擇性抑制腦干和皮質輸入，協調運動活動和學習[23,24]。相關研究，進行了不同刺激頻率的研究。Vasant 等[25]采用低頻1 Hz 和高頻5 Hz、10 Hz 和20 Hz刺激健康受試者的小腦吞咽運動區，刺激強度均為90%RMT，但刺激的持續時間不同，結果顯示只有10 Hz小腦rTMS增加了皮質延髓投射到咽部的興奮性，卻沒有顯著增加對小腦的興奮性。由此證實小腦與皮質延髓興奮性之間存在著一定的聯系，且小腦rTMS 可能存在最佳刺激頻率及持續時間。隨后，Sasegbon等[23]通過對30例吞咽障礙患者運用250次脈沖、10 Hz刺激健側或患側小腦半球，并設置假磁刺激進行對照，結果顯示無論刺激哪個半球均較假刺激產生了顯著的效果，認為來自2個小腦半球的脈沖主要通過齒狀核將沖動發送到對側大腦皮質咽部運動區，小腦rTMS有可能調節抑制反應，從而影響腦干和皮質功能。

研究表明小腦半球與小腦蚓部都存在與吞咽相關的嘴唇與舌頭的神經傳導信號[26]。因此Sasegbon等[27]又將10 Hz rTMS作用于小腦蚓部，結果顯示靶向小腦蚓部展現了顯著的雙側抑制作用，但同樣不會引起小腦的興奮性變化。但與半球小腦rTMS激發的皮質興奮性相反，小腦蚓部rTMS引起短暫的咽運動皮質區域抑制和吞咽行為中斷，提示小腦在調節吞咽中的作用具有位點特異性。對于小腦蚓部的rTMS未涉及不同頻率的研究，且蚓部與半球rTMS存在的結論的相反性，需要進一步探討證實其生理機制。因為小腦rTMS 位置較容易獲取，且不易引起癲癇等不良癥狀，小腦rTMS 對腦干及小腦損傷后吞咽障礙的患者治療有效，但并沒有對丘腦損傷導致的吞咽障礙的探討，且目前研究的病例較少，未來需要增加樣本量進一步研究探討。

2.3 刺激強度

刺激強度是rTMS 不可或缺的一項參數，與皮質興奮性有關，學者們也進行了此類研究。Paine等[28]對8名健康受試者進行實驗，從100%MT到120%MT分5個不同強度的經顱磁刺激，每個刺激強度產生20次刺激，間隔5 s，用食管肌電圖導管測量食管上括約肌，運動誘發電位隨刺激強度的增高而增高，且10次刺激時更有利于振幅增高和潛伏期的重復性，由此可以推斷TMS強度影響吞咽的誘發，這與皮質脊髓束的傳遞激活大腦皮質咽運動區有關。國內也有研究將不同刺激強度的低頻1 Hz rTMS 作用于吞咽障礙患者健側大腦，結果顯示閾上刺激較閾下刺激對皮質興奮性的抑制效果要好[29]，因此可以斷定同一頻率不同刺激強度對治療效果有直接的影響，但也有研究認為250 個脈沖的治療效果最佳，治療效果與rTMS 的持續時間有關，與刺激強度無關[25]，當前對于刺激強度的研究較少，未來需要擴大樣本量，進步一步研究。

3 rTMS用于腦干損傷后吞咽障礙的進展

Wallenberg 綜合征是延髓損傷的主要癥狀之一，以吞咽困難，飲水嗆咳、誤吸等癥狀為主。某研究通過對2例Wallenberg綜合征的患者進行咽縮肌切開術同時在患者兩側乳突舌皮質區處分別給予1 Hz rTMS，10 min/次，每天重復治療5 次，連續治療5 d，6個月后結果顯示吞咽障礙恢復至基本正常，認為rTMS作為咽縮肌切開術的輔助治療很有發展前景[30]。目前rTMS作用于腦干損傷后吞咽障礙主要以皮質運動區刺激為主，Khedr等[31]對患有急性延髓梗死和腦干梗死的22 例患者進行隨機分組試驗，對實驗組進行3 Hz rTMS 雙側食管區皮質運動區域刺激，證實對吞咽障礙治療效果良好，且能維持2個月。由于吞咽受雙側半球支配，而延髓損傷通常為單側，通過研究認為刺激每個半球的皮質運動區域將使2 個半球的連接的功能可塑性最大化。迷走神經的傳入纖維止于背側腦干的孤束核，而腦干的運動神經元被大量激活達到核閾值時，就會促進吞咽動作的產生。有研究對腦干損傷后吞咽障礙的患者應用8字線圈進行5 Hz rTMS 左側乳突刺激，根據解剖學乳突位置有迷走神經經過，刺激乳突可以募集更多的神經結構。根據環咽部表面肌電的檢測得出振幅增高潛伏期縮短，表明食管近端平滑肌和橫紋肌的活動，因此得出結論迷走神經rTMS 可以調節皮質延髓束并促進吞咽障礙的恢復[32]。

4 小結

綜上所述，rTMS 作用于吞咽障礙的影響受到越來越多的關注，且大多認為雙側大腦半球存在突觸聯系，互相平衡完成吞咽動作，一旦一側半球損傷，對側半球神經元的傳遞也受到影響，雙側支配失衡導致吞咽障礙。相關Meta 分析顯示雙側rTMS優于單側rTMS，且刺激健側半球較患側半球效果更加顯著，高頻刺激比低頻刺激效果更優[33,34]。rTMS除了作用于皮質運動區，作用于迷走神經體表投射點和小腦也顯示了吞咽障礙的改善，且小腦高頻經顱磁刺激顯示出對皮質興奮性的增高有重要意義。rTMS 作為一種安全、有效、無創的治療方法，循證醫學顯示與經顱直流電和表面電刺激相比，rTMS 對卒中后吞咽障礙的治療是最有效的[35]。但也存在各項研究所納入的吞咽障礙患者數量不同、病程不一、損傷部位不同、刺激頻率及持續時間、間歇時間不盡相同，沒有統一的治療評估方案等問題。

目前對于rTMS聯合神經肌肉電刺激、針灸、常規吞咽訓練等研究較多，且均表明與單獨治療相比，聯合治療效果更優，促進了康復的進程。外周的電刺激與中樞的磁刺激間隔時間是固定配對的，稱之為鎖時配對刺激。饒金柱等[36]運用5 Hz rTMS治療患側舌骨上肌群皮質區后10 min，立即進行神經肌肉電刺激，結果顯示聯合治療組優于單獨治療組，且單組治療組間無統計學意義。但上述研究未設置與聯合治療組間隔時間不同的對照組，因此對于聯合治療的先后及間隔時間還有需要進一步研究的必要。