糖尿病視網膜病變與睡眠障礙的相關性

周紫曦 王禹 臧博 丁曉霞 臧冬曉 李冬

作者單位：撫順市眼病醫院，撫順 113000

糖尿病視網膜病變（Diabetic retinopathy，DR）是糖尿病的微血管并發癥，是全球可預防性失明的主要原因[1]。據國際糖尿病聯盟糖尿病圖譜第10版報道，至2021年全世界有5.37億人患有糖尿病，僅中國糖尿病患病人數達1.409億，居全球首位。據估計，到2030年全球糖尿病患者總數將達到6.43億，到2045年將增加到7.83億。這種情況使DR的預防和治療成為一項嚴峻的公共衛生挑戰。鑒于糖尿病的發病率呈現持續上升的趨勢，更深入地理解影響DR發病和進展因素變得越來越重要。目前經典危險因素如血糖控制、高血壓控制狀況和病程長短等并不能完全解釋DR的發生和發展[2]。因此，尋找其他獨立影響DR發生發展的危險因素對于降低其帶來的社會負擔至關重要。

睡眠是人類健康的重要組成部分，它對許多生理功能起到恢復作用。睡眠模式和質量的干擾與一系列健康并發癥有關，包括心血管疾病、代謝功能障礙和認知障礙等。睡眠障礙已被確認是引發和加速若干疾病的獨立風險因素[3-4]。長期的睡眠剝奪、葡萄糖代謝改變等與胰島素抵抗有關[5]，這些使個體更易患上糖尿病及其并發癥。此外，某些睡眠障礙中的夜間低氧血癥可能加重視網膜缺血，進一步導致DR的進展[6]。因此，近年來已有DR與睡眠障礙關系的研究報道，但研究結果并不一致[7-9]。且研究多以西方人群為研究對象，由于中西方睡眠習慣的差異，DR對睡眠的影響也可能不同。同時，糖尿病患者常合并其他全身疾病，這種合并癥會進一步使DR和睡眠之間的關系復雜化。因此本研究通過大樣本量社區2型糖尿病患者的眼底檢查以及應用睡眠質量量表評估來探討控制多種混雜因素后，中國人群中DR嚴重程度與睡眠質量和睡眠時間異常之間的潛在關聯，從而了解睡眠與DR的雙向關系，在未來的臨床工作中重視DR患者的睡眠問題，更早識別DR進展，以便更好為DR患者提供預防策略和干預手段，實現DR患者的全生命周期管理。

1 對象與方法

1.1 對象

納入標準：①根據美國糖尿病協會的標準診斷為糖尿病[10]：空腹血糖（Fasting plasma glucose，FPG）≥7.0 mmol/L或2 h口服葡萄糖耐量試驗（Oral glucose tolerance test，OGTT）≥11.1 mmol/L，或自我報告使用治療糖尿病藥物；②糖尿病確診年齡＞30 歲；③提供身份證明及在此社區居住至少6 個月。排除標準：①無法完成基本信息錄入及相關病史采集；②眼底照片無法識別；③未完成匹茲堡睡眠質量指數（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）量表；④通過詢問病史有其他影響睡眠的全身性疾病，如內分泌疾病、中樞神經系統疾病、精神疾病、惡性腫瘤等器質性疾病。

撫順市將軍街道是撫順市的老城區，也是撫順市人口最多的街道，所轄15 個社區，其特點為人口密集且流動性小。據北京眼科研究表明，在已經確診DR的患者中DR的進展率為35%[11]?？紤]到95%的可信區間（Confidence interval，CI） （Z1-α/2=1.96）和0.05的精度（d），約需350例DR患者作為目標樣本量。若中國糖尿病人群中DR的患病率約為30%[12]，則需要1 167例糖尿病患者。預先估計約25%的患者可能失訪，最終估計的樣本量約為1 557 例2 型糖尿病患者。本研究于2012 年7 月至2013年5月在撫順市將軍街道通過調取居民健康檔案、慢性病管理檔案及逐一入戶調查等方式，招募所有已明確診斷為2型糖尿病患者2 224例。

根據納入對象的基本信息進行分組：如根據年齡分為≥65歲組和＜65歲組；根據病程分為≥5年組和＜5年組；根據教育程度分為文盲、小學、初中、高中、本科及以上組；根據收入分為高收入組（＞5 000元）、中等收入組（3 000～5 000元）、低收入組（＜3 000元)。根據是否有冠心病史、腎功能不全病史、認知障礙、焦慮癥狀等臨床特征逐一分組。本研究遵循赫爾辛基宣言，并通過撫順市眼病醫院倫理委員會審批（批號：FSYBLL-2012-01）。所有納入對象均被告知研究目的與步驟，并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 調查人員組成 由眼科醫師2名，內科醫師1名，眼科檢查技師2名，驗光師2名，問卷調查員3名組成檢查隊。

1.2.2 質量控制 參與本次研究的所有工作人員在研究前均經過標準化操作培訓及考核，并完成3次預調查。眼底照片的判斷由2名獨立的閱片員分別檢閱，不一致時由另一名高級閱片員確認評分。所有資料數據的錄入應用Epidata雙錄入。在將軍街道社區衛生服務中心設立檢查現場，所有受檢者在檢查現場完成基本信息、相關病史以及問卷調查。

1.2.3 檢查方法 收集受檢者的基本信息（包括姓名、性別、年齡、吸煙及飲酒史等）以及通過自行設計的問卷采集患者的相關病史、全身疾病史、眼科病史及治療情況等。納入對象均行詳細的血液檢驗，包括糖化血紅蛋白、總膽固醇（Total cholesterol，TC）、甘油三酯（Triglyceride，TG）、低密度脂蛋白（Low density lipoprotein，LDL）和高密度脂蛋白（High density lipoprotein，HDL）等；眼科?？茩z查包括視力、眼壓、B超、裂隙燈顯微鏡及散瞳后彩色眼底照相（VK-2，日本Kowa公司）。

1.2.4 診斷標準 高血壓診斷標準按照2015年中國高血壓防治指南[13]：收縮壓/舒張壓＞140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。高血脂診斷標準依據中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）[14]：TC≥6.22 mmol/L，TG≥2.26 mmol/L，LDL≥4.14 mmol/L，HDL≤1.04 mmol/L。對于焦慮的認定根據在問卷中“您是否覺得有焦慮癥狀，如緊張擔心、不安等等”問題的回答（1.我不覺得焦慮；2.我覺得輕度焦慮；3.我覺得極度焦慮）進行相應評估。

DR的診斷及分級依據改良美國早期治療糖尿病視網膜病變研究小組（Early treatment diabetic retinopathy study，ETDRS）標準[15]，根據眼底照片確定。眼底照相采集以視盤為中心，黃斑為中心，及黃斑顳側、顳上、顳下、鼻側共6方位45°照相以及黃斑立體照相。將10～20 分定義為無DR（0級）；31～37分定義為輕度非增殖期糖尿病視網膜病變（Nonproliferative diabetic retinopathy，NPDR）（1 級）；43～47 分為中度NPDR（2 級）；53 分為重度NPDR（3級）；60～85分為增生性糖尿病視網膜病變（Proliferative diabetic retinopathy，PDR） （4級）。

1.2.5 睡眠障礙及睡眠時間異常的診斷 睡眠障礙的評估采用PSQI[16]，該量表由美國匹茲堡精神科醫師Buysse博士等于1993年編制，用于評定被試者近1個月的睡眠質量的量表，適用于睡眠障礙患者、精神障礙患者的睡眠質量評價，同時也適用于一般人睡眠質量的評估。PSQI已經被證明是睡眠質量評價的有用、有效和可靠的衡量標準，是主觀睡眠質量的黃金標準。PSQI評分組成部分包括主觀睡眠質量、睡眠潛伏期、睡眠持續時間、習慣性睡眠效率、睡眠障礙、睡眠藥物的使用和白天功能障礙。評分越高睡眠質量越差，總分＞7分認定為睡眠障礙。本研究采用睡眠時間＜6 h或睡眠時間＞9 h認定為睡眠時間異常[17-19]。

1.3 統計學方法

橫斷面調查研究。采用SPSS 26.0統計學軟件進行數據分析。計量資料符合正態分布的采用±s表示，不符合正態分布的采用M（Q1，Q3）表示；計數資料采用n（%）表示。糖尿病患者不同特征分組間（如年齡、性別、教育程度、病程等）的PSQI得分比較采用t檢驗或H檢驗。采用廣義評估方程評估分析不同程度DR對睡眠障礙和睡眠時間異常的影響，矯正因素包括年齡、性別、病程、LDL、TC、中風、冠心病、腎功能不全、焦慮、認知障礙及其他眼?。òń悄ぐ装?、青光眼、白內障、視網膜動靜脈阻塞、視網膜脫離）等。所有統計學檢驗均為雙側檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

共納入2 型糖尿病患者2 224 例，最終眼底像和PSQI量表完整者1 408 例用于數據分析。其中男569例（40.4%），女839例（59.6%），年齡（33～91）（61.5±8.6）歲，受檢糖尿病患者中診斷為DR患者516例（36.6%），其中根據PSQI量表評估睡眠障礙患者113例（21.9%）。納入的DM患者中，根據PSQI量表評估睡眠障礙患者312 例，檢出率為22.2%，睡眠時間異?；颊?00例，檢出率為21.3%。

2.1 不同特征糖尿病患者PSQI得分情況

年齡≥65歲組的入睡時間、睡眠效率得分均高于＜65歲組，差異均有統計學意義（t=-2.27，P=0.024；t=-2.94，P=0.003）。女性的睡眠質量（t=-2.99，P=0.003）、入睡時間（t=-5.15，P＜0.001）、睡眠障礙（t=-5.46，P＜0.001）、催眠藥物（t=-3.22，P=0.001）和PSQI總分（t=-4.63，P＜0.001）均高于男性，差異均有統計學意義。病程≥5年組患者的睡眠質量（t=-2.13，P=0.033）、睡眠障礙（t=-2.82，P=0.005）和日間功能障礙評分（t=-2.25，P=0.025）均大于＜5年組患者。在文盲、小學、初中、高中、本科及以上組中，5 組間的睡眠質量（H=13.27，P=0.010）、入睡時間（H=21.18，P＜0.001）、睡眠效率（H=13.70，P=0.008）、睡眠障礙（H=18.78，P=0.001）、日間功能障礙（P=16.74，P=0.002）以及PSQI總分（P=24.32，P＜0.001）差異均有統計學意義。在低收入、中等收入和高收入組中，3 組間的睡眠質量（H=6.61，P=0.037）、睡眠障礙（H=20.31，P＜0.001）、日間功能障礙（H=6.42，P=0.040）和PSQI總分（H=9.33，P=0.009）差異均有統計學意義。有冠心病史的患者睡眠質量（t=-4.92，P＜0.001）、入睡時間（t=-3.41，P=0.001）、睡眠障礙（t=-6.18，P＜0.001）、催眠藥物（t=-3.05，P=0.002）、日間功能障礙（t=-3.13，P=0.002）和PSQI總分（t=-5.00，P＜0.001）均大于無冠心病史的患者，差異均有統計學意義。腎功能不全患者的催眠藥物得分大于無腎功能不全患者，差異有統計學意義（t=-2.71，P=0.007）。認知障礙患者的入睡時間（t=-2.50，P=0.013）、睡眠時間（t=-2.00，P=0.045）、睡眠效率（t=-2.37，P=0.019）、睡眠障礙（t=-3.33，P=0.001）、催眠藥物（t=-2.25，P=0.025）、日間功能障礙（t=-3.16，P=0.002）以及PSQI總分（t=-3.61，P＜0.001）均大于無認知障礙患者，差異有統計學意義。自覺有焦慮癥狀的患者睡眠質量（t=-5.92，P＜0.001）、入睡時間（t=-4.24，P＜0.001）、睡眠時間（t=-2.67，P=0.008）、睡眠障礙（t=-7.98，P＜0.001）、日間功能障礙（t=-5.57，P＜0.001）以及PSQI總分（t=-6.23，P＜0.001）均大于無焦慮癥狀的患者，差異均有統計學意義。見表1。

表1.不同特征糖尿病患者匹茲堡睡眠質量指數得分（分）情況Table 1.Pittsburgh sleep quality index score (points) in different diabetes groups

2.2 DR嚴重程度與睡眠障礙關系

根據廣義評估方程分析，在未進行調整前，PDR是睡眠障礙的危險因素（OR=2.37，95%CI：1.13～4.97，P=0.023）。在控制年齡、性別因素后PDR作為睡眠障礙的危險因素更為明顯（OR=2.67，95%CI：1.30～5.48，P=0.007）。在調整了年齡、性別、病程、教育、LDL、TC、冠心病、腎功能不全、焦慮、認知障礙及其他眼?。òń悄ぐ装?、青光眼、白內障、視網膜動靜脈阻塞、視網膜脫離）后，PDR的睡眠障礙發生率為非DR的2.374 倍（OR=2.37，95%CI：1.08～5.20，P=0.031）；而未發現輕度NPDR（OR=0.86，95%CI：0.61～1.21，P=0.395）、中度NPDR（OR=0.90，95%CI：0.57～1.40，P=0.896）及重度NPDR（OR=1.38，95%CI：0.76～2.50，P=0.294）與睡眠障礙相關。

2.3 DR嚴重程度與睡眠時間異常關系

根據廣義評估方程分析，在未進行調整前以及在控制年齡、性別因素后均未發現DR與睡眠時間異常相關。在調整了所有協變量后，發現重度NPDR睡眠時間異常發生率為非DR的1.814倍（OR=1.81，95%CI：1.03～3.19，P=0.039）；但未見輕度NPDR（OR=0.85，95%CI：0.64～1.13，P=0.259）、中度NPDR（OR=0.92，95%CI：0.64～1.34，P=0.663）和PDR（OR=1.04，95%CI：0.48～2.27，P=0.913）與睡眠時間異常相關。

3 討論

本研究通過對大樣本量的2型糖尿病患者觀察分析，探討了DR嚴重程度與睡眠障礙、睡眠時間異常之間的潛在關聯。我們的研究發現，PDR與睡眠障礙的發生明顯相關，而重度NPDR則與睡眠時間異常明顯相關。這些發現為進一步探索DR的發病機制提供了新的線索。目前關于睡眠和DR之間關系的研究多探討阻塞性睡眠呼吸暫停與DR的關系[20]，而應用標準睡眠質量量表探討DR與睡眠質量、睡眠時間的研究鮮見報道。

楊海敏等[21]的1 項以300 例DR患者為對象的研究發現，DR患者中，睡眠障礙患者占57.3%，而本研究結果顯示DR患者中睡眠障礙者占21.9%，出入較大。楊海敏等[21]的研究中納入的DR患者均為住院治療的患者，通常病情較重，且患者會受到環境變化及情緒和噪音等的影響，進而出現睡眠障礙，因此可能出現睡眠障礙問題的患者較多。國內外對于睡眠障礙和DR關系的研究結果不盡相同，Morjaria等[22]的1 項將健康人設置為對照組的研究中并未發現睡眠障礙和DR的關系，該研究同樣選用PSQI量表作為評估睡眠障礙的方法，本研究結論與之一致，即并未發現非DR患者與DR患者之間睡眠質量和睡眠時間差異有統計學意義。而Zheng等[8]的1 項Mate分析證實DR患者的PSQI得分明顯高于非DR組，與本研究結果相反，該結論不一致的原因可能為研究方法不同。印度的1 項研究[18]報道了DR患者的整體PSQI評分高于非DR患者，該研究對DR進行了嚴重程度的分級，將DR分為非DR、輕度NPDR、中度NPDR、嚴重DR（重度NPDR+PDR），結果發現隨著DR嚴重程度的增加，日間功能障礙的評分隨之增加，但睡眠障礙發生率、PSQI總分及其他組成部分得分差異無統計學意義。韓國的1項基于全民的大樣本量研究[7]和國內研究[23]都報道了PDR是睡眠障礙的危險因素，這與本研究結論一致。對于DR與睡眠質量相關的具體機制，推測是由于自主感光視神經節細胞（Intrinsically photosensitive retinal ganglion cell，ipRGC）受損所致。另一項臨床研究顯示與非糖尿病患者相比，糖尿病患者的視網膜厚度變薄，且視網膜厚度變薄者睡眠質量較差[24]。ipRGCs在眼睛的作用是將視網膜光刺激轉化到視交叉上核，從而設置晝夜節律的光誘導，并最終控制松果體分泌褪黑素以調節睡眠[25]。視網膜神經纖維中的內叢狀層（Inner plexiform layer，IPL）是由ipRGC組成，IPL的變薄可能代表ipRGC功能受損[24]。并且在刁莉莉等[26]的1項研究中證實了DR患者的IPL層比非DR患者薄，并且隨DR嚴重程度的增加變薄程度加重。本研究結果顯示，與無DR患者相比，只有PDR患者睡眠質量下降，NPDR與睡眠無關。這可能因為IPL只有在變薄到一定程度才會影響ipRGC。

Meng等[19]和Jee等[27]報道了長睡眠（＞9 h）與DR相關；Raman等[17]的研究報道了與非DR相比，DR患者的睡眠時間異?；疾÷矢?；新加坡的1項研究[28]發現白天過度嗜睡和威脅視力的糖尿病視網膜病變呈正相關，睡眠時長和中度NPDR呈U形相關，該研究對于睡眠障礙的評估采用自我報告方式，分別將睡眠時間＜6 h和＞8 h作為短睡眠和長睡眠的標準，本研究結論證實睡眠時間異常與重度NPDR相關。但既往的1 項研究[15]報道了DR與睡眠時長無關，該研究樣本都來自印度，受檢者的生活作息與我們不同，樣本量較小也并未進行DR嚴重程度的分級，且其睡眠時間異常的界定值也與本研究不同，這些都可能造成了研究結果不一致。關于如何界定短睡眠和長睡眠，目前無既定共識，既往研究多將≤6 h的睡眠定義為短睡眠[17]，＞9 h的睡眠定義為長睡眠[18-19]，我們也應用此標準界定。DR與睡眠時間異常相關的原因，既往研究證實褪黑素在重度NPDR和PDR中分泌顯著減少，因為晚期視網膜光感知功能障礙會導致褪黑素的分泌改變，褪黑素在晝夜節律中起重要作用，影響睡眠[29]。另外隨著DR嚴重程度的加重，患者生活質量下降、心情不佳[20]等因素都會影響到睡眠質量，從而使睡眠時間縮短或者代償性延長。當睡眠不足或睡眠過多時炎性標志物增加（如白細胞介素-1β、白介素6、腫瘤壞死因子α及C反應蛋白等）[30]，反過來又會加速DR發展，形成惡性循環。

本研究的優勢是樣本量相對較大，對眼底照片進行嚴格的檢閱及分級，并且在評估睡眠障礙時采用了標準化問卷。但本研究也存在一定的局限性：首先，由于本研究為橫斷面研究，無法確定DR與睡眠障礙、睡眠時間異常之間的因果關系，未來需要通過前瞻性隊列研究來進一步驗證這一因果關系；其次，本研究的樣本來自特定的地理區域，因此可能存在一定的地區選擇偏倚，未來需要在更廣泛人群中進一步驗證研究結果；最后，本研究數據收集時間較早，可能無法完全反映當下DR和睡眠的關系。過去10 年間中國人的生活習慣因為互聯網的普及經歷了明顯變化，特別是在晚上活動增加、熬夜現象普遍等方面，這些變化可能對睡眠模式產生明顯影響，進而影響糖尿病患者的健康狀況，包括DR的發展。但這種變化同時發生在DR人群和非DR人群，且組間沒有很大差異，很可能不會影響本研究的結論。

綜上，本研究發現DR的嚴重程度明顯影響糖尿病患者的睡眠，重度NPDR患者更容易出現睡眠時間異常，PDR患者更易出現睡眠障礙。這些發現為進一步理解DR的發病機制提供了新的線索，也為DR患者的健康管理提供了新的思路。未來，針對DR患者的睡眠障礙和睡眠時間異常的干預，可能成為改善DR患者生活質量和預防DR、控制DR發展的重要手段。

利益沖突申明所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明周紫曦：數據整理；參與選題、設計及資料的分析和解釋；撰寫論文；根據編輯部的修改意見進行修改。王禹：參與選題、設計及資料的分析和解釋，修改論文中關鍵性結果、結論；根據編輯部的修改意見進行核修。臧博、丁曉霞、臧冬曉、李冬：參與選題、設計和修改論文的結果、結論