長潛伏期聽覺誘發電位在輕度認知障礙和阿爾茨海默病中的研究現狀△

張景華 王碩

認知障礙問題隨著年齡的增長而增加,診斷有輕度認知障礙(mild cognitive impairment,MCI)和阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)的患者隨壽命延長日漸增多。目前識別認知障礙的常規方法主要依靠神經心理測試和臨床經驗判斷,這可能導致假陽性診斷。功能性核磁共振成像雖然有助于提高MCI和AD診斷的敏感性和特異性,但由于其檢查費用高,臨床應用具有一定的局限性。腦脊液檢查、致病基因檢測和正電子發射計算機斷層顯像的應用也有報道,但由于有創、價格昂貴等原因,臨床應用更加受限。研究發現長潛伏期聽覺誘發電位(the long-latency auditory evoked potential,LAEP)在認知障礙的早期識別上具有獨特優勢,有可能成為識別早期認知障礙的一種經濟、可行的客觀評估方法。

LAEP產生于聽覺皮層的不同區域,受到聲音刺激后,在頭皮記錄到的一系列與刺激有時間鎖相的波形,潛伏期50～500 ms,主要為能形成開放電場的大腦皮層錐形細胞電活動的綜合反應。LAEP由一系列正波和負波組成,分為內源性成分和外源性成分,外源性成分與聽覺感知密切相關,反映大腦對聲音信號的被動感覺處理過程,主要包含皮層聽覺誘發電位(cortical auditory evoked potential,CAEP)中的P1、N1、P2三個主要成分。內源性成分與注意力、學習、記憶等相關,反應大腦在不同任務模式下的主動認知處理過程,主要包含事件相關電位(event related potiential,ERP)中的失匹配負波(mismatch negativity,MMN)/N2a、N2b、P3a、P3b成分。LAEP各成分的主要分析指標是振幅和潛伏期,潛伏期與神經傳導時間和反應源的位置有關(圖1)[1]。本文就LAEP中的內源性和外源性成分在MCI和AD患者中的研究現狀進行綜述。

圖1 注意和非注意狀態下的CAEP

1 CAEP各成分在MCI和AD中的研究現狀

CAEP也稱P1-N1-P2復合體,產生于特定的初級聽覺皮層顳橫回。P1起源于初級聽覺皮層,海馬回、平顳皮層和側顳皮層可能對P1的成分也有貢獻[2];N1起源于額中央區和顳上回的聽覺關聯皮層等;P2的發生源在初級聽皮層和它的聯合區域第二皮層,以及中腦網狀激活系統[3,4]。P1-N1-P2成分一直都受到聽力學家的極大關注,早期用于評估聽力閾值,反應被動的感覺處理過程。相較于ABR,它能更多的評估皮層水平對聲音和言語聲的處理能力,同時P1-N1-P2的觀察指標也與受試者意識狀態、年齡和聽覺經驗有關。

1.1P1成分 P1是LAEP的早期成分,典型的P1成分為在聽力正常成人中顱頂記錄到的,約50 ms處出現的一個波幅較小但較為穩定的正波,它參與聽覺皮層的早期處理過程[5]。P1與感官門控機制密切相關,即從外部環境中過濾掉無關刺激的能力[6]。研究發現,MCI患者與健康老年人的P1潛伏期相似,但振幅更大(Thomas等,2010;Golob等,2007;Irimajiri等,2005),特別是遺忘型-多領域MCI(MD-MCI)患者和后期發展為AD的患者更明顯,提示認知障礙患者從外部環境中過濾掉無關聲音的能力減弱。Cancelli等(2006)比較了18例AD患者與15例健康老年人,發現AD患者P1振幅較健康老年人高,潛伏期差異無統計學意義,表明AD患者過濾多余信息的能力存在缺陷。李曉裔等[7]比較了37例遺忘型-單領域MCI(SD-MCI)患者、19例MD-MCI患者及50例健康老年人的P1波,發現SD-MCI組較對照組P1波幅增高,MD-MCI組較SD-MCI組P1波幅增高,隨訪2年后發現,轉化為可能AD患者的P1振幅在入組時明顯高于穩定型MCI患者,提示P1波幅可作為診斷不同亞型MCI的重要指標,也可作為預測不同亞型MCI轉歸的重要參考依據。Golob等(2007)通過對41例MCI患者為期5年的縱向研究,也發現P1波幅增大可能與MCI臨床轉歸有關,轉為AD的MCI患者其P1波幅增大程度明顯大于病情穩定的MCI患者,而AD患者與健康老年人P1振幅無明顯差異,P1振幅的變化似乎反映了MCI到AD之間過渡時期神經活動的變化,P1振幅在MCI到AD的過渡期間異常增加,然后在癡呆的早期階段回到接近正常水平。P1的變化可能反映了其他受MCI病理影響的皮層和皮層下區域對聽覺皮層反應的調控,也可能與AD早期大腦皮層短暫的過度興奮狀態有關,這種皮質興奮性的暫時增加可能是一種代償機制。

1.2N1成分 N1是波峰出現在70～130 ms間的負波,反應了聽覺皮層被激活,與注意捕捉能力有關,易受刺激的物理屬性影響,但不代表對內容的主觀認知和辨別能力,為刺激到達皮層提供了生理證據。N1的研究結果在報道中并不一致,Irimajiri等(2005)對17例MCI患者和16例健康老年人的研究發現MCI患者N1振幅較對照組增高,但潛伏期無差異。Muscoso等(2006)發現AD患者的N1潛伏期較正常人延長。Schiff等(2008)對72例20～80歲的無聽力損失的正常人在不同注意狀態下進行聽覺事件相關電位的比較研究,發現N1振幅在非注意狀態下隨年齡增長而降低,而非注意狀態下N1潛伏期和注意狀態下N1的振幅、潛伏期均與年齡無關。大多數研究發現N1的振幅和潛伏期在MCI和AD患者中無顯著差異[8～10]。

1.3P2成分 P2是波峰出現在150～250 ms間的正波,N1、P2成分結合,也被稱為N1-P2,代表感覺門控的晚期階段,是注意力和抑制過程在早期分配處理中的關鍵因素[8]。有的研究報道MCI患者P2振幅下降[9],有的研究發現AD患者P2潛伏期延長,但更多的研究發現健康老年人與MCI[10]和AD患者之間P2的振幅和潛伏期沒有差異。Buján等[11]用言語聲/ba/及1 000 Hz純音刺激,發現言語聲刺激時P2潛伏期與MoCA評分有顯著相關性,但純音刺激時未發現。Bidelman等[12]的研究用到了合成的言語聲刺激,發現MCI患者P2振幅增大。Oliveira等[13]用言語聲/ba/、/da/和1 000 Hz及2 000 Hz純音刺激,發現2 000 Hz純音刺激時老年組P2潛伏期延長,言語聲刺激時異常MoCA分數和P2增大振幅之間有中等相關性。

2 ERP各成分在MCI和AD中的研究現狀

2.1非注意狀態下的MMN/N2a和P3a成分 MMN源自聽皮層的外顳平面和側后顳回,由標準刺激和具有辨別差異的偏差刺激所誘發(oddball范式),有的文獻中MMN也被認為是N2a。通常是標準刺激與偏差刺激的波形相減以后才更容易看出,潛伏期在100～250 ms之間[3]。MMN與選擇性注意無關,是大腦對感覺信息自動加工的電生理指標,反應中樞對刺激變化的編碼,其幅度和潛伏期取決于標準刺激和偏差刺激之間的相對差異,是研究前注意加工的常用指標,其產生機制目前傾向于“記憶痕跡假說”[14]。MMN可通過聽覺刺激的任何可辨認的變化誘發,反映有別于標準刺激的感官記憶痕跡的偏差刺激。當標準刺激和偏差刺激很大時,非注意狀態下在200～300 ms還會出現一個正波,在額正中電極最明顯,被命名為P3a,與偏差刺激引起的注意重定向有關。P3a的發生源位于背內側額區和腦島(Polich等,2007),目前在精神分裂癥患者中研究較多,發現其振幅下降,在MCI和AD中研究較少。

MMN在MCI和AD患者中的研究結果也存在一定差異。少數研究發現MCI和AD患者較健康老年人MMN的潛伏期延長[15],振幅降低[16],但大多數研究未發現差異[17～19]。因延長刺激間隔(interstimulus interval,ISI)時間會導致MMN幅度漸小,甚至不能引出,故對MMN的研究大多采用了短ISI。Laptinskaya等[20]比較了長、短ISI時間誘發的MMN,發現長ISI誘發的MMN對癡呆患者的發作性記憶下降更具應用價值,提示短ISI(≤2 s)誘發的MMN與前注意聽覺辨別能力相關,長ISI(>2 s)與前注意聽覺記憶相關。該研究也證實了聽覺記憶痕跡衰減和情景記憶之間的顯著正相關。其機制可能為:用MMN測試注意前聽覺記憶痕跡時,尤其在長ISI之后及情景記憶都與N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體的功能有關,NMDA受體在神經元可塑性、長時程增強以及學習和情景記憶中起重要作用,而健康老年人及AD患者NMDA受體亞基的表達及功能受損。大多研究者采用了短ISI未發現AD患者MMN振幅較健康老年人降低,可能因為輕度AD患者保留了聽覺辨別能力,聽覺記憶痕跡減弱未被發現。一項關于AD患者聽覺后處理的研究中記錄了P3a,發現P3a振幅在AD組與健康老年人間無差異,此項研究中未記錄P3a的潛伏期[21]。Correa-Jaraba等[22]研究了不同類型MCI患者的P3a成分,在oddball范式兩種刺激的基礎上引入了第三種新奇刺激,在不同的電極上記錄了早期和晚期P3a成分,發現P3a在區別MCI亞型上有較高的靈敏度和特異度。

2.2注意狀態下的N2b和P3b成分 在經典的oddball范式下,當受試者注意偏差刺激時,還能誘發出一個負波N2b和一個大正波P3b。有的文獻中N2b也稱為N2、N200(Patel等,2005)。N2b出現在偏差刺激后180～350 ms,是一種前額-中樞負性信號,通常在245～290 ms之間達到峰值,發生源位于大腦額葉區域,特別是與人類情緒、認知及執行等腦功能活動密切相關的前扣帶回區。記錄電極通常用額中點(Fz)、中央點(Cz)、頂點(Pz)電極,兩兩電極之間的潛伏期無統計學差異[23]。隨著年齡增長,N2b的潛伏期延長,振幅下降;隨著任務難度提高,N2b振幅增大。一般認為N2b參與了選擇性前注意評估和感覺辨別過程。P3b也稱為P3、P300,是在N2b之后出現的明顯正波,與標準刺激瞬時記憶的改變有關,發生源主要集中在海馬、特異性感覺皮層、頂葉皮層的正中及額皮層,其潛伏期揭示大腦在識別刺激記憶時對刺激事件進行編碼、分類、識別的速度,振幅反映大腦信息加工時資源動用的程度(Polich等,2007)。與N2b一樣,隨著年齡增長,P3b的潛伏期延長,振幅下降。

N2b在MCI和AD患者中的研究結果報道也不一致。大多數研究報道N2b的潛伏期在MCI組[24]和AD組[25,26]與健康老年人之間差異沒有統計學意義。另有部分研究報道MCI患者N2b潛伏期延長,部分研究報道AD患者中N2b潛伏期延長。Bennys等通過隨訪1年,研究了41例進展型MCI和30例穩定型MCI患者,發現進展型MCI患者的N2b潛伏期較穩定型MCI患者延長,Fz電極記錄的N2b潛伏期首次區分進展型MCI和穩定型MC1的靈敏度為70.7%,特異度為46.7%,1年后的靈敏度為80.5%,特異度為63.3%。Papaliagkas等(2008)也對54例MCI患者進行了1年多的隨訪,發現N2b潛伏期在預測MCI轉換為AD時的靈敏度為100%,特異度為91%。這些研究表明,N2b的潛伏期在MCI進展到AD的過程中可能成為很好的預測因子。但基于目前縱向研究報道較少,該結論還有待進一步證實。大多數研究報道MCI和AD患者與健康老年人之間N2b的振幅無統計學差異[25,26]。有研究報道了MCI患者N2b的振幅較健康老年人增大(Papaliagkas等,2008,2011),另有研究報道了MCI患者N2b的振幅較健康老年人減小(Bennys等,2007,2011)。

P3b是目前在認知障礙中研究最多的成分,P3b潛伏期的研究結果國內外報道都較一致。絕大部分研究報道MCI和/或AD患者的P3b潛伏期較健康老年人延長[25,26],部分研究報道AD組P3b潛伏期較MCI組延長[18]。Gungor等(2005)發現更長的P3b潛伏期與AD患者更重的認知損害相關。Bennys等(2007)發現P3b潛伏期在區別AD組和健康老年人時,Fz電極記錄的靈敏度為100%,特異度為90%;Pz電極記錄的靈敏度為91%,特異度為100%;區別AD組和MCI組時,Fz電極記錄的靈敏度為87%,特異度為100%;Pz電極記錄的靈敏度為86%,特異度為100%。P3b潛伏期延長反映了神經退行性變的進展,還與神經心理測試中注意力及執行功能下降有關,可能反映了MCI和AD患者與工作記憶相關的注意過程缺陷和額葉加工功能障礙。但關于P3b振幅的報道,結果有較大差異。有研究報道MCI和/或AD患者的P3b振幅與健康老年人無統計學差異[25,26],也有研究報道MCI和/或AD患者的P3b振幅較健康老年人降低[27]。

3 總結與展望

綜上所述,目前研究結果指向LAEP中的P1振幅和N2b、P3b潛伏期在MCI和AD患者的診斷以及MCI進展的預測中具有較高的靈敏度和特異度,但LAEP各成分的確切起源部位和神經生理機制尚不十分清楚。P1-N1-P2是LAEP的外源性成分,受聆聽強度影響,而多數老年患者伴有聽力損失;N2b、P3b的數據采集需要患者集中注意力完成任務,部分AD患者配合困難;而MMN及P3a為非注意狀態下采集數據,無需患者完成任務,在認知障礙的老年患者中顯得更加客觀、可行。目前研究結果不一致,可能與受試者例數、受試者狀態(年齡、注意力狀況、心理狀況)、應用范式、刺激聲(刺激聲類型、持續時間、間隔時間、強度、頻率)等有關,例如選擇純音刺激或言語聲刺激,不同的刺激間隔時間會出現不同的結果。

本文僅闡述了LAEP在MCI和AD中的研究現狀,目前對LAEP的探索涉及腦功能相關的各個領域。耳科學中LAEP主要用于評估聽覺通路功能狀態,包括嬰幼兒聽覺發育程度評估、助聽器佩戴效果評估、人工耳蝸植入效果評估、聽覺中樞處理障礙疾病,如聽神經病患者聽閾及言語感知能力評估、老年性聾的評估等[28,29]。神經科、精神心理科、康復科等對LAEP的研究,除了MCI和AD,在精神分裂癥、抑郁癥、睡眠障礙、癲癇、自閉癥、卒中后認知障礙、意識障礙、帕金森病、失語癥等的診斷及治療評估中都有應用。研究者對LAEP的范式及刺激聲的探索及創新從未停止。LAEP涉及的相關學科較多,對LAEP的深入研究,還需要進一步在橫向、縱向上更細化,對于不同疾病獲得最大臨床意義的范式、電極位點及具體刺激聲的選擇也需要明確及標準化。LAEP真正應用于臨床解決實際問題還有一段路程,隨著研究深入,相信LAEP未來能成為可靠的、無創的、經濟的評估方法進行廣泛應用,使更多的人從中受益。