中老年高血壓病患者中重度腦白質高信號列線圖模型的構建

徐瑞辰， 趙 峰， 鄢潞潞， 郭炫汐， 林子賀， 龐華軍

腦白質高信號（white matter hyperintensity，WMH）是腦小血管疾病的一種主要影像表現，既往稱為缺血性腦白質病變（white matter lesions，WMLs）或腦白質疏松癥（leukoaraiosis，LA），于上世紀80 年代由加拿大神經病學專家Hachinski 等［1］提出。WMH 整體發展緩慢，輕度的WMH 在中年相對健康群體中非常常見，其臨床意義相對局限，中重度的WMH 與卒中、癡呆等關系更密切［2］，常導致患者失能、死亡，有較為重要的臨床意義。近年來國內外關于WMH 其嚴重程度的相關因素研究較多，但針對預測中重度WMH 的相關研究較少，暫時無法滿足基層醫院對于預測中重度WMH 風險的需要。Nomogram 模型是一種將Logistic 回歸模型可視化的方法，近年來在多個領域展現出良好的效果，被廣泛認可［3］。中老年高血壓病患者是WMH 的高危人群［4］，我國已進入快速老齡化階段，且我國高血壓人群基數龐大，中老年高血壓病合并WMH的發病率呈升高趨勢，因此本研究將以中老年高血壓病合并WMH患者為研究對象，構建中老年高血壓病患者存在中重度WMH的預測模型，旨在為基層醫院臨床篩查中重度WMH患者并制定個體治療方案提供合理、可靠的評估工具。

1 資料和方法

1.1 研究對象

選擇2022 年1 月—2023 年4 月在我院住院的中老年高血壓病合并WMH 患者243 例進行回顧性研究，其中符合納入標準患者198例。

1.2 納入標準和排除標準

納入標準：（1）年齡≥50 歲；（2）符合2019 版《高血壓基層診療指南》［5］中原發性高血壓的診斷標準且符合2021版《中國腦小血管病診治專家共識》［6］中血管源性腦白質高信號診斷標準的患者；（3）患者一般資料齊全；（4）患者和（或）其家屬知情同意且能配合本次研究。排除標準：（1）患者資料不齊全；（2）存在代謝性、中毒、免疫脫髓鞘、感染等其他非血管因素導致的WMH；（3）患者存在惡性腫瘤、嚴重感染、心肺功能不全、惡病質等。

1.3 方法

1.3.1 一般資料收集 收集入組患者病歷資料：性別、年齡、吸煙史（既往連續或間斷吸煙超過半年）、飲酒史（每周飲酒＞1次，連續飲酒超過1年）、高血壓病程、冠心病史、糖尿病史、認知障礙（簡易智能狀態檢查量表顯示存在輕度及以上認知障礙）、睡眠障礙史、受教育時間、體質指數（BMI）。

1.3.2 WMH 嚴重程度評估 頭部MRI 平掃采用西門子Verio 3.0T 超導磁共振成像儀，8 通道相控陣頭線圈為接收線圈，基于MRI T2WI 和FLAIR 影像，評估WMH 的嚴重程度。根據Fazekas［7］評分量表，由2 名高年資主治醫師完成影像學診斷，意見不統一時與1 名副主任醫師共同討論決定。腦室旁白質與深部白質分別評價：（1）腦室旁白質病變：0 分，未發現病變；1 分，薄層的小帽狀病變；2 分，圓滑的暈圈；3 分，延伸至腦深部白質區的不規則高信號。（2）深部白質病變：0 分，未發現病變；1 分，點狀病變；2 分，病變開始融合；3 分，病變大面積融合。兩部分得分相加計為總分，根據總分設為2 組：輕度組（0～2分）；中重度組（3～6分）。

1.3.3 實驗室結果收集 入院次日清晨收集患者空腹外周靜脈血進行檢測：糖化血紅蛋白、總膽固醇、膽汁酸、同型半胱氨酸、C 反應蛋白、甘油三酯、胱抑素C、紅細胞分布寬度。

1.4 統計學方法

采用SPSS 24.0 及R 軟件（版本4.3.0）進行分析，計量資料中符合正態分布的采用（）表示，不符合正態分布的采用M（P25，P75）表示，分別采用單因素方差分析與兩獨立樣本t檢驗，計數資料用例數（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；WMH 嚴重程度的影響因素采用二元Logistic 回歸分析，診斷效能采用ROC 曲線分析，采用R 軟件建立Nomogram 評分模型，采用校準曲線（Calibration Curve）、決策曲線（Decision Curve Analysis，DCA）、Bootstrap 自抽樣法內部驗證分析，評估Nomogram評分模型的診斷效能。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組患者一般資料及實驗室資料的比較 共納入198 例中老年高血壓病患者，其中男性108 例，女性90 例；年齡50～95（67.65±11.06）歲。WMH 分組，其中輕度組92例，中重度組106例，中重度WMH 患者占比53.53%。輕度組與中重度組相比，性別、冠心病史、糖尿病史、睡眠障礙史、受教育時間、吸煙史、飲酒史、BMI 指數、糖化血紅蛋白、甘油三酯、總膽固醇、膽汁酸、C 反應蛋白均無明顯差異（P≥0.05），而年齡、高血壓病程、胱抑素C、同型半胱氨酸、紅細胞分布寬度存在明顯差異（P＜0.05）（見表1）。

表1 臨床資料及實驗室資料的單因素分析

2.2 WMH 嚴重程度的二元Logistic 回歸分析 以單因素分析有統計學意義的臨床相關因素作為自變量，以WMH嚴重程度作為因變量進一步行二元Logistic 回歸分析，分析顯示年齡、高血壓病程、胱抑素C、血清同型半胱氨酸、紅細胞分布寬度是WMH嚴重程度的獨立影響因素（P＜0.05）（見表2）。

表2 不同程度WML的二元Logistic回歸分析

2.3 各危險因素對WMH 嚴重程度的診斷效能及預測列線圖的建立與驗證 包含上述獨立危險因素，建立聯合模型，繪制ROC 曲線，結果顯示聯合模型的診斷效能較好，曲線下面積（AUC）為0.815（95%CI0.756～0.874，P＜0.001）（見圖1）。通過R軟件，將6 個變量納入Nomogram 模型建模，構建出列線圖（見圖2）。每一變量都有相應的預測得分，將得分相加，所得總分即對應列線圖下方的預測概率。經校準曲線分析，平均絕對誤差為0.014，預測值與實際值之間差異的平方為0.000 33，90%的預測誤差≤0.025（見圖3），表明模型的準確性高；經DCA 分析（見圖4）該模型的臨床適用性廣；經Bootstrap自抽樣法進行內部驗證，重復抽樣1 000次的驗證C指數=0.794，表明模型具有可重復性。

圖1 聯合模型預測中老年高血壓人群存在中重度WMH的ROC曲線

圖2 中老年高血壓患者發生中重度WMH的列線圖模型

圖3 列線圖模型預測中老年高血壓病患者發生WMH風險的校準曲線

圖4 列線圖模型預測中老年高血壓病患者發生WMH風險的決策曲線

3 討 論

WMH 是腦小血管疾病的一種重要亞型，其發病機制及影響因素尚存爭議，年齡與高血壓是被廣泛認可的危險因素［8］，WMH 常導致患者致殘、死亡，嚴重影響患者生活質量［9］。MRI 是目前診斷WMH 的重要手段與金標準，中老年高血壓病患者的長期隨診治療多在基層醫院完成，但基層醫院MRI設備普及率低，且MRI存在檢查費高、預約時間長等問題。如何對于高危人群進行篩查，是臨床關注的焦點之一，若盡快進行針對性干預可能會延緩WMH 的發展［10，11］。本研究探討了中老年高血壓病WMH 的獨立影響因素，基于影響因素建立了預測模型并繪制出列線圖，對于篩查中重度WMH患者有一定臨床意義。

本研究通過二元Logistic 回歸分析篩選出中老年高血壓病患者WMH 的獨立影響因素，其中年齡是WMH 的保護因素，既往研究也認為年齡是WMH的獨立影響因素［12］，有學者研究發現年齡90 歲以上的老年人缺血性WMH 的發病率近乎達到100%［8］。本研究發現高血壓病程與WMH 嚴重程度相關，卜云翎等［13］認為相較于單純的高血壓，血壓變異性更容易引起血管壁損傷，楊皓丞等［14］認為反杓型血壓節律與WMH 相關，筆者推測高血壓病程與WMH相關的原因可能與血壓變異性控制不好有關。腦白質區由終末小動脈供血，幾乎無側支循環的建立，對于壓力波動極為敏感，病理學研究發現長期頻繁的血壓波動可引起血液流體動力學的改變、血管內皮舒張性減低、血管壁通透性增加等病理改變［15］，使腦組織血流減低、減慢及血腦屏障（BBB）受損［16］，張麗梅等［17］認為缺血后的炎癥反應最終可能加速WMH的進展。臨床上高血壓患者雖長期治療，但客觀存在漏服藥物、用藥時間不規律等現象，造成血壓變異性相對較大，臨床上若能盡量控制血壓變異性，可能會延緩WMH 的發展，未來還需進一步研究。既往研究認為胱抑素C［18］、同型半胱氨酸［19］、紅細胞分布寬度［20］與WMH 存在相關性，本研究也得出了相同的結論，通過監測并干預以上相關指標，可能對于延緩WMH 發展有一定的臨床價值，未來還需更多前瞻性研究驗證。本研究基于上述獨立危險因素建立了預測模型，該模型對于中老年高血壓病患者存在中重度WMH具有較高的預測價值（AUC=0.815），通過輔助臨床進一步診治，可能會延緩疾病的發展。

以往研究認為傳統血脂指標與WMH 存在相關性［21］，本研究發現甘油三酯、總膽固醇與WMH 無相關性，可能因本研究僅納入了中老年高血壓病患者，這類人群大多有應用他汀類等調脂藥物的卒中二級預防經歷，造成了結果的偏倚。

近年來部分學者應用影像組學預測WMH 的嚴重程度，顯示出較好的預測效果［22，23］。但影像組學需要專業軟件，學習曲線陡峭，在基層醫療機構應用困難。本研究發現的相關指標容易取得，列線圖的使用簡單便捷。如本研究中當患者年齡為66 歲（10 分）、高血壓病程15年（12.5分）、有認知障礙（21分）、胱抑素C 為1 mg/L（25 分）、同型半胱氨酸為5 μmol/L（5分）、紅細胞分布寬度為48 fl（18分），預后總分值為91.5 分，從列線圖可知存在中重度WMH 的風險大約為85%。由此可見，該列線圖模型可作為可靠的評估工具，適宜在基層醫療機構推廣應用。

本研究的局限性：第一，本研究為單中心橫斷性研究，入選對象為中老年高血壓病合并WMH 的患者，不能代表一般人群的情況，此外不能評價相關實驗室異常指標持續時間及程度，所得結論可能較為片面。第二，Fazekas 評分量表是一種視覺等級量表，該量表操作簡單、易于學習、掌握，卻無法評估具體病變體積，無法進行定量分析。第三，本模型僅進行了內部驗證，期待未來更大規模的前瞻性研究進行驗證。

倫理學聲明：本研究方案經由新疆生產建設兵團第八師總醫院（石河子市人民醫院）倫理委員會審批［批號：（2021）22號］，患者均簽署知情同意書。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：徐瑞辰負責實驗方法的設計、實驗數據分析、實驗結果可視化、論文的撰寫并修改；趙峰負責研究概念的生成、實驗設計的驗證并核實、研究課題監管并指導、論文的審核并修訂；鄢潞潞負責資金的獲取、資源的采集；郭炫汐負責數據收集、繪制圖表；林子賀負責實驗數據的整理并管理；龐華軍負責實驗設計的驗證并核實。