44例氯吡格雷相關性血小板減少癥的文獻病例分析*

江璐,許夢帆,夏凡,朱建國,謝誠

(1.蘇州大學附屬第一醫院藥學部,蘇州 215000;2.河南省信陽市中心醫院藥學部,信陽 465299)

氯吡格雷通過選擇性地抑制二磷酸腺苷(adenosine diphosphate,ADP)與血小板受體的結合及繼發的ADP介導的糖蛋白GPⅡb/IⅡa復合物的活化而發揮抗血小板效應,臨床上多用于動脈粥樣硬化血栓形成的防治,尤其是急性冠脈綜合征[1-2],而出血是其最主要和最常見的不良反應。早期的CAPRIE研究和最新的上市后報告顯示其出血事件的總體發生率分別為9.3%[3]和12.7%[4]。然而,在臨床使用過程中發現其除了能抑制血小板功能外還可引起血小板減少[5],進而增加患者出血的發生風險,甚至可繼發罕見的血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombo-cytopenic purpura,TTP)[6]?；诖?筆者在本研究中系統檢索和收集有關氯吡格雷引起血小板減少的病例報道并對其發生情況和特點進行分析,以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 以“clopidogrel” “thrombocytopenia” “thrombopenia” “thrombotic thrombocytopenic purpura”為檢索詞檢索PubMed和Embase數據庫,以“氯吡格雷” “血小板” “減少”為檢索詞檢索中國知網、萬方和維普期刊數據庫。檢索時限均從建庫至2022年11月。

1.2文獻納入與排除標準

1.2.1納入標準 ①氯吡格雷致血小板減少癥的病例報道,包括個案或群案;②病例描述相對完整,至少包括患者的性別、年齡、血小板減少的實驗室檢查結果;③中文和英文文獻。

1.2.2排除標準 重復、綜述以及基礎研究性文獻。

1.3研究方法 詳細閱讀納入的病例報道,提取作者姓名和發表年限,患者性別、年齡和原患疾病,氯吡格雷的用法用量及合并用藥,血小板減少的實驗室檢查結果、并發癥、臨床處置和轉歸等信息,并利用Excel 2020進行統計分析。

2 結果

2.1文獻篩選 檢索后共獲得文獻2 509篇,通過去重、閱讀題名、摘要和全文后最終篩選出文獻43篇,其中中文17篇,英文26篇,文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2患者基本特征 共納入患者44例,其中男30例(68.2%),女14例(31.8%),年齡37～88歲[7-8],平均(65.0±11.4)歲,≥ 60歲30例(68.2%),見表1。氯吡格雷的使用人群主要是冠心病患者,有35例(79.5%),其次是腦血管疾病和外周動脈疾病患者,分別為5例(11.4%)和4例(9.1%)。27例描述有并發癥,居前3位的分別是高血壓、糖尿病和血脂異常,各有18例(66.7%)、10例(37.0%)和6例(22.2%)。

表1 患者的性別和年齡分布

2.3藥物使用情況 34例描述氯吡格雷的用法用量,除1例[9]用法比較特殊外(根據P2Y12反應單位調整),其他均使用說明書或指南推薦的劑量,其中22例(64.7%)僅使用50～75 mg的維持劑量,11例(32.4%)還給予300～600 mg的負荷劑量。38例描述有合并用藥,最多的1例達17種[10],平均(4.4±3.1)種,其中聯合阿司匹林、肝素類藥物和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑(glycoprotein Ⅱb/Ⅲa receptor inhibitor,GPI)分別為31例(81.6%)、19例(50.0%)和9例(23.7%),其他藥物還包括調脂、降壓、降糖、利尿、護胃藥等。

2.4血小板減少癥的發生情況及并發癥 42例描述首次出現血小板減少的時間,最短為用藥后8 h[11],最長為用藥后9個月[12],其中29例(69.0%)發生在用藥后2周內,見表2。所有病例均描述了發生血小板減少癥后其血小板計數的谷值,其中31例(70.5%)為重度血小板減少(<30×109·L-1),最低的1例降至0[13]。38例描述有并發癥,其中24例(63.2%)表現為出血,主要包括皮膚出血16例(66.7%)和消化道出血7例(29.2%);有19例(50.0%)表現為TTP,主要包括微血管病性溶血性貧血18例(94.7%)、腎損害9例(47.4%)、神經精神異常7例(36.8%)和發熱5例(26.3%)等。

表2 首次出現血小板減少的時間

2.5臨床處置與轉歸 所有病例在評估可能為氯吡格雷相關性血小板減少癥后均予以停藥,其中35例描述了其他干預措施,主要包括予以糖皮質激素、輸注血小板和(或)血漿及血漿置換,分別有22例(62.9%)、16例(45.7%)和16例(45.7%)。8例描述抗血小板治療的替代方案,包括調整為替格瑞洛6例和西洛他唑及普拉格雷各1例。經上述處理后41例(93.2%)轉歸良好,血小板計數恢復正常用時最短為2 d[14],最長6個月[15],另有3例[6,13,16](6.8%)最終死亡。

3 討論

早在2000年烏普薩蘭監測中心數據庫就發現氯吡格雷可引起血小板減少癥等血液系統不良反應[17]。同期,氯吡格雷的一系列大型臨床試驗顯示其致血小板減少癥的發生率為0.26%～0.6%[3,18-19]。隨后,國內外均有學者對氯吡格雷致血液系統不良反應的病例報道進行調研,但納入的患者數均較少[20-22],且尚無專門針對其引起的血小板減少癥進行文獻病例分析。

《中國成人血小板減少癥診療專家共識》指出,血小板生成減少、破壞或消耗過多以及分布異常是導致血小板減少的主要原因[23],但關于氯吡格雷引起血小板減少的機制尚不清楚。有學者認為目前已知的機制包括血栓性血小板減少和免疫相關性血小板減少[24],前者常表現為氯吡格雷誘導的TTP,因其血漿1型血小板結合蛋白基序的解聚蛋白樣金屬蛋白酶活性接近正常水平,故提示可能為非免疫介導的微血管內皮損傷所致[25],而后者可能是因氯吡格雷在體內與細胞表面的P2Y12分子結合成復合物從而刺激機體產生自身抗體[26]。

本文納入的病例均為動脈粥樣硬化性疾病患者,以老年、男性、合并高血壓和(或)糖尿病居多,且多數患者聯合使用了阿司匹林、肝素類和GPI等抗栓藥物,而上述藥物均有導致或增加血小板減少的風險[23]。有研究顯示,高齡、血小板計數基礎值低、腎功能肌酐值高、聯合使用抗菌藥物及替羅非班是急性冠脈綜合征患者發生肝素誘導血小板減少癥的獨立危險因素[27]。另有Meta分析顯示,老年、合并高血壓、急診行經皮冠狀動脈介入治療和腎小球濾過率降低是替羅非班致重度血小板減少或出血的獨立危險因素[28]。然而,針對氯吡格雷引起血小板減少的易感因素分析筆者目前尚未見相關報道,故仍有待進一步研究。

藥物介導的免疫相關性血小板減少癥常伴有較高的出血風險,一般在藥物暴露5～10 d后出現血小板減少,中位血小板計數常<20×109·L-1[29],而非免疫機制介導的藥源性血小板減少癥通常呈時間依賴性,在用藥數周后逐漸出現[30]。本研究顯示,氯吡格雷致血小板減少癥的時間跨度較大,最短為用藥后8 h,最長為9個月,但以2周內發生居多,多數患者表現為重度血小板減少,且伴有出血和TTP等并發癥,考慮上述結果可能與氯吡格雷致血小板減少的兩種作用機制均有關,提示臨床在整個使用氯吡格雷期間均應注意監測血小板計數,尤其是用藥初期,同時關注有無相關并發癥,警惕腎損害和神經精神異常等非出血表現。

一旦發生血小板減少癥且判斷可能為氯吡格雷引起時盡早停用并采取對癥支持治療,而不同機制導致的血小板減少癥其處理措施可能有所不同。有研究顯示,對于免疫相關性血小板減少的患者使用免疫球蛋白(0.4～1 g·kg-1·d-1,2～5 d)和糖皮質激素(潑尼松1～4 mg·kg-1·d-1或等價,4～6周)治療通?？梢匀〉昧己玫男Ч鸞23,31],但如果是嚴重的血小板減少并出血,則往往需要更大劑量的免疫球蛋白(2 g·kg-1·d-1)[32];而對于血栓性血小板減少的患者則首選血漿置換[33],且血漿置換的時間越早越好(3 d內)[34],在此基礎上可根據患者病情考慮聯合血漿輸注和藥物治療。此外,對于仍需要雙聯抗血小板治療的患者而言可以選擇非噻吩吡啶類的替格瑞洛或西洛他唑等抗血小板藥物,但仍需警惕替代藥物亦可能引起或加重血小板減少癥[35-37]。本研究納入的病例經上述處理后絕大多數轉歸良好,其中有1例因未及時診斷為TTP沒有采取血漿置換最終死亡。

綜上所述,氯吡格雷相關性血小板減少癥以重度血小板減少居多,且常伴發出血或TTP,但整體預后良好。臨床在使用該藥過程中需密切監測患者的血小板計數,尤其是用藥后的2周內,一旦發現異常應及時停藥并予以對癥處理。