基于定量血流分數評估不同低密度脂蛋白膽固醇水平對冠狀動脈臨界病變的影響

崔啟 張傳奇 袁曉鵬 王瀟 呂納強 李爽 郭鵬召 張靜 高傳玉 黨愛民

目的：基于定量血流分數（QFR）評估探討不同低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平對冠狀動脈臨界病變的影響以及導致冠狀動脈臨界病變進展的相關危險因素。

方法：連續收集2020 年1 月至2021 年2 月于阜外華中心血管病醫院行冠狀動脈造影檢查提示存在臨界病變，并至少于11 個月后行冠狀動脈造影復查的219 例患者，行離線QFR 分析。根據隨訪時LDL-C 水平將患者分為LDL-C 達標組（LDL-C ＜1.8 mmol/L，148 例患者191 支血管）與LDL-C 不達標組（LDL-C ≥1.8 mmol/L，71 例患者98 支血管），比較兩組間冠狀動脈血管QFR 和解剖相關指標如最小管腔直徑、最小管腔面積、最大直徑狹窄百分比、最大面積狹窄百分比等的不同，進一步分析導致冠狀動脈血管QFR 改變的影響因素。

結果：LDL-C 達標組患者的血管QFR 值與基線相比差異無統計學意義（P ＞0.05），LDL-C 未達標組患者QFR 值較基線下降（P ＜0.05）。LDL-C 達標組患者最大直徑狹窄百分比和最大面積狹窄百分比更低，最小管腔直徑和最小管腔面積更高（P 均＜0.05）。多因素Logistic 回歸分析發現體重指數＞28 kg/m2、隨訪時LDL-C ≥1.8 mmol/L、既往曾發生過心肌梗死是導致血管QFR 下降的獨立危險因素（P 均＜0.05）。

結論：LDL-C 達標組較LDL-C 未達標組患者冠狀動脈血管QFR、最小管腔直徑和最小管腔面積更高，最大直徑狹窄百分比和最大面積狹窄百分比更低。

冠狀動脈臨界病變是指冠狀動脈造影提示狹窄程度40%～70%的病變，冠狀動脈臨界病變管理及治療策略的選取仍然是臨床面臨的一大難題[1]。血流儲備分數（FFR）是一項侵入性檢查，能有效評估冠狀動脈生理學狹窄程度，目前國內外多項指南推薦其用于指導血運重建治療[2-4]。因費用高昂、操作繁瑣等局限性，FFR 僅占我國經皮冠狀動脈介入治療（PCI）手術總量的1%[5]。定量血流分數（QFR）通過冠狀動脈造影圖像對冠狀動脈血管行生理學評估。相比FFR，QFR 具有無創、簡便、快捷等優點，并且與FFR 在診斷心肌缺血的準確性上高度一致[6-9]。低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平與冠心病發生發展具有直接明確的正相關關系[10]。目前包括他汀類藥物、依折麥布及人前蛋白轉化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑在內的多種降脂藥物通過降低LDL-C 水平，減少斑塊脂質負荷，增加易損斑塊的穩定性。然而現階段較少有研究評估LDL-C 控制水平對于冠狀動脈臨界病變生理學參數變化的影響。本研究通過QFR 分析LDL-C 水平對于冠狀動脈臨界病變的影響，并進一步分析導致冠狀動脈臨界病變進展的危險因素。

1 資料與方法

1.1 研究對象

回顧性連續收集2020 年1 月至2021 年2 月于阜外華中心血管病醫院行冠狀動脈造影檢查，提示至少一支主要冠狀動脈主支狹窄40%～70%，間隔至少11 個月后行冠狀動脈造影復查463 例患者的1 389 支冠狀動脈血管。按照納入、排除標準篩選后，最終納入219 例冠心病患者289 支冠狀動脈血管（圖1）。本研究符合國家制定的涉及人的生物醫學研究倫理標準和世界醫學協會最新修訂的《赫爾辛基宣言》 的要求。

圖1 患者篩選流程圖

1.2 患者臨床資料的收集

回顧性收集患者基線及隨訪時的臨床資料。一般資料包括性別、年齡、體重指數、吸煙、腎功能不全病史、高血壓病史、糖尿病病史、心肌梗死病史、PCI 史等。實驗室檢查包括 C 反應蛋白（CRP）、血肌酐、估算腎小球濾過率、空腹血糖、N 末端B 型利鈉肽原（NT-proBNP）、LDL-C 及左心室射血分數等。

1.3 血管QFR 及冠狀動脈定量分析相關數據的收集

使用第二代定量血流分數測量儀AngioPlus2.0（上海博動醫學影像公司）對造影圖像進行離線QFR及冠狀動脈定量（QCA）分析。QCA 相關數據包括冠狀動脈血管最大直徑狹窄百分比（DS%）、最大面積狹窄百分比（AS%）、最小管腔直徑（MLD）、最小管腔面積（MLA）。測量并記錄基線時、隨訪時患者同支血管3D-QFR 值及血管QCA 相關數據（圖2）。冠狀動脈臨界病變進展是指患者QFR 下降或解剖管腔進行性狹窄，如臨界病變處最大DS%、最大AS%增加或MLD、MLA 下降。

圖2 基線時、隨訪時血管3D 重建及QFR 分析

1.4 患者分組依據

本研究隨訪時間為12.6 （11.9，13.8） 個月。參考《中國成人血脂異常防治指南（2016 年修訂版）》、《中國血脂管理指南（2023 年）》[11-12]，將研究對象按照隨訪時LDL-C 水平分為兩組，將LDL-C＜1.8 mmol/L 的患者歸為LDL-C 達標組，共計148 例患者191 支血管。LDL-C ≥1.8 mmol/L 的患者歸為LDL-C 不達標組，共計71 例患者98 支血管。

1.5 統計學方法

應用SPSS 25.0 軟件進行統計分析。計量資料呈正態分布或近似正態分布時以±s描述，組間比較采用獨立樣本t檢驗；呈偏態分布時以M（Q1，Q3）描述，組間比較采用 Mann-WhitneyU檢驗。組內比較對差值進行正態性檢驗，呈正態分布或近似正態分布時采用配對樣本t檢驗。計數資料以例（%）描述，采用χ2檢驗。采用單因素及多因素 Logistic回歸分析評估冠狀動脈臨界病變進展的獨立影響因子。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組間患者臨床資料的比較 （表1）

表1 兩組患者臨床資料比較[例(%)]

12.6（11.9，13.8）個月隨訪時LDL-C 未達標組患者中位CRP 值較達標組更高[2.05（1.12，3.81）mg/L vs. 1.46 （0.87，2.44）mg/L，P=0.018），余各項指標在兩組間差異無統計學意義。

2.2 兩組血管QFR 與QCA 分析比較 （表2）

表2 兩組血管QFR/QCA 相關數據及比較（±s）

基線行血管QFR 分析時，兩組間QFR 值差異無統計學意義（P=0.470），11 個月后隨訪時，LDL-C 達標組QFR 值（0.88 vs. 0.86，P=0.003）、血管ΔQFR 值（0.0002±0.0640 vs. -0.0209±0.0700，P=0.011）較LDL-C 未達標組更高。在血管解剖參數上，與LDL-C 未達標組相比，LDL-C 達標組最大DS%、最大AS%、最大ΔDS%、最大ΔAS%更低，MLD、MLA 更高（P均＜0.05）。在兩組內血管QFR及QCA 數據對比分析中，與基線時相比，LDL-C未達標組隨訪時QFR 更低（0.88 vs. 0.86，P＜0.05），MLD、MLA 更低，最大DS%、最大AS%更高（P均＜0.05）。LDL-C 達標組基線時及隨訪時QFR、MLD、MLA、最大DS%、最大AS%差異均無統計學意義（P均＞0.05）。

2.3 影響QFR 的單因素及多因素Logistic 回歸分析（表3）

表3 影響血管QFR 改變的單因素及多因素Logistic 回歸分析（n=289 支）

以QFR 值降低與否作為應變量，將年齡、性別、BMI、吸煙、糖尿病病史、高血壓病史、腎功能不全病史、心肌梗死病史、PCI 史、隨訪時LDL-C ≥1.8 mmol/L 納入單因素Logistic 回歸分析，并將單因素Logistic 回歸分析中P＜0.05 的變量納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示：隨訪時LDL-C ≥1.8 mmol/L、體重指數（BMI）＞28 kg/m2、心肌梗死病史是導致患者QFR 值下降的獨立危險因素（P均＜0.05）。

3 討論

本研究回顧性分析了LDL-C 控制水平對冠狀動脈血管QFR 及解剖相關指標的影響，主要有以下發現：LDL-C 未達標組隨訪血管QFR 值無論與基線血管QFR 值相比，或與LDL-C 達標組血管QFR 值相比均更低，而LDL-C 達標組血管QFR 值與基線時相比未發生明顯變化。在血管解剖相關指標如MLD、MLA、最大DS%、最大AS%上，LDL-C 達標組較基線時雖有進展，但比LDL-C 未達標組進展緩慢。

目前臨床研究多關注于對冠狀動脈血管罪犯病變的功能學血運重建，而對于冠狀動脈血管非罪犯病變我們過去對它關注較少，本研究通過12.6（11.9，13.8）個月隨訪初步評估不同LDL-C 水平對狹窄程度40%～70%冠狀動脈病變的影響。多種檢測手段可以評估冠狀動脈臨界病變。FFR、光學相干斷層成像（OCT）、血管內超聲（IVUS）等檢查可以幫助了解血管血液動力學及病變長度、血管狹窄程度、斑塊性質等血管解剖特點。然而FFR、OCT、IVUS 檢查有創且價格昂貴，行相關檢查患者較少，且缺乏再次入院時相關檢查的隨訪資料，難以精確評估冠狀動脈臨界病變處斑塊進展情況。QFR 通過對患者冠狀動脈造影圖像進行三維重建，它適合于對同一患者不同時期的造影圖像進行測量并進行對比分析。

既往一項分析他汀類藥物對支架置入術后冠狀動脈長期FFR 的影響研究表明，FFR 值的變化與18 個月隨訪時LDL-C 水平呈顯著負相關；該研究中FFR 未下降組（保持不變或輕微升高）患者隨訪時LDL-C 水平低于FFR 下降組[13]。另一項評價他汀類藥物對冠狀動脈FFR 影響的研究納入95 例存在臨界病變（30%～80%）冠心病患者，隨訪12 個月后發現，LDL-C 達標組（隨訪時＜1.8 mmol/L 或較基線時下降50%）患者FFR 較基線上升，斑塊體積下降，且兩者呈負相關關系[14]。本研究中間隔11 個月后隨訪時LDL-C 達標組患者QFR、ΔQFR 均高于LDL-C 未達標組，這三項研究結果較為一致，即降低LDL-C 可改善冠心病患者冠狀動脈血管生理學參數。本研究推測，LDL-C 降低可通過改善冠狀動脈斑塊負荷、內皮功能，延緩冠狀動脈狹窄進展等途徑改善冠狀動脈生理學參數。

冠狀動脈斑塊形態學特征及組成成分與心肌缺血的發生密切相關。Smit 等[15]通過IVUS 分析了103 例患者149 支冠狀動脈血管的斑塊組成成分，并通過QFR 分析是否存在心肌缺血，結果發現，對于存在心肌缺血（QFR ≤0.80）的患者，其斑塊中非鈣化成分含量及斑塊負荷明顯高于未發生心肌缺血（QFR ＞0.80）的患者，在進行多因素分析后，斑塊負荷仍然是導致心肌缺血的獨立影響因素。Murai等[16]通過紅外光譜血管內超聲成像（NIRS-IVUS）分析冠狀動脈斑塊成分，并測量冠狀動脈FFR 與最大充血時FFR 與靜息FFR 之間差值（ΔFFR），以分析脂質斑塊負荷程度與冠狀動脈FFR 之間的關系。結果發現，當病變處斑塊脂質負荷較高時，血管的ΔFFR 較大，兩者呈正相關關系。這說明脂質斑塊物質在局部和整個血管的積聚可損害充血誘導的血管反應活性，降低血管FFR 值。降低LDL-C 可促進易損斑塊纖維帽增厚，降低斑塊脂質成分，穩定易損斑塊形態[17]。結合既往研究，我們可以推測降低LDL-C 水平可通過改善斑塊負荷從而對冠狀動脈產生良性作用。

內皮功能障礙是冠狀動脈粥樣硬化的早期標志，伴隨著冠狀動脈粥樣硬化的發生發展，同時也是致心血管不良事件發生的獨立預測因子[18-19]。通過降低LDL-C 水平可改善血管內皮功能[20]，而血管內皮功能障礙影響冠狀動脈血管FFR[20-21]，盡管相關機制尚未完全明確。Kolozsvári 等[22]的研究表明，斑塊負荷、管腔狹窄均會影響冠狀動脈CTFFR。本研究中，LDL-C 達標組患者在DS%、AS%、MLA、MLD 等相關指標較基線時仍有進展，但其進展程度要低于LDL-C 未達標組。在一項對非罪犯病變的研究表明，即使給予常規降脂治療，患者DS%也增加了2.2%[23]。在本研究中LDL-C 達標組患者DS 增加了0.30%，而LDL-C 未達標組DS%進展了4.31%。這與上述研究基本一致。

本研究進一步分析了導致冠狀動脈臨界病變進展的相關危險因素，結果發現BMI ＞28 kg/m2、LDL-C ≥1.8 mmol/L，及心肌梗死病史患者在隨訪期間QFR 下降較為明顯。LDL-C 可能通過影響斑塊負荷、內皮功能及狹窄程度等方面影響冠狀動脈QFR。有研究表明BMI 超過23 kg/m2，患者心血管疾病發生風險增加[24]。本研究中BMI ＞28 kg/m2，患者冠狀動脈QFR 下降，兩項結果具有一致性。還需行更深入的研究探討既往曾發生心肌梗死患者在隨訪期間血管QFR 下降的原因。

本研究具有一些局限性。首先本研究是一項單中心回顧性觀察性研究，中位隨訪時間為12.6（11.9，13.8）個月，且樣本量偏小，風險暴露不夠充分；其次，盡管兩組間基線大致均衡，觀察性研究中患者研究指標仍可能受其他未知因素影響；最后，研究中入選患者冠狀動脈造影圖像需要符合QFR 分析標準，故本研究排除了少部分不符合分析要求的患者，也有一定的選擇偏倚可能。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突