203例老年肺結核合并2型糖尿病患者耐藥狀況及影響因素分析

倪楠 陳晴 唐先珍 鄒莉萍 梁麗 吳桂輝 毛俐

目前,我國約有1.4億糖尿病患者,預計至2030年,我國糖尿病患者將增長至總人口的7.2%[1]。糖尿病作為肺結核的主要危險因素之一,其并發肺結核的患病率是一般人群的3～4倍[2-3]。隨著我國經濟發展和人口老齡化,老年肺結核合并糖尿病患者呈逐年上升趨勢,引起臨床廣泛關注。有研究表明,糖尿病與耐藥肺結核存在明顯相關性,結核病合并糖尿病可明顯增加結核病產生耐藥的概率[4],進一步降低肺結核的治愈率、增加藥物不良反應、提高治療成本。因此,為進一步了解老年肺結核合并糖尿病患者的耐藥狀況及產生耐藥的獨立危險因素,本研究回顧性分析成都市公共衛生臨床醫療中心收治的老年肺結核合并糖尿病患者相關臨床資料,以期為此類患者的治療方案及結核病防控策略提供數據參考。

資料和方法

一、研究對象

采用回顧性研究方法,參照入組標準收集2021年1月1日至2022年12月31日成都市公共衛生臨床醫療中心收治的203例老年肺結核合并糖尿病患者相關臨床資料,包括患者年齡、性別、營養狀況、居住地區、初復治類型、肺空洞、藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)結果、糖尿病病程、糖尿病并發癥(糖尿病腎病、糖尿病眼部并發癥、糖尿病血管病變、糖尿病周圍神經病)、糖化血紅蛋白、空腹血糖、低蛋白血癥、貧血情況等。其中,年齡范圍為60～91歲,平均年齡為(69.5±6.5)歲;男性154例(75.9%),女性49例(24.1%);初治167例(82.3%),復治36例(17.7%)。根據藥敏試驗結果將患者分為耐藥組[為耐藥結核病患者;82例(40.4%)]和敏感組[為藥物全敏感肺結核;121例(59.6%)]。具體見表1。

表1 203例老年肺結核合并糖尿病患者一般臨床資料

入組標準:納入年齡≥60歲、呼吸道標本(痰液、纖沖液或支氣管肺泡灌洗液)經BACTEC MGIT 960液體培養為陽性且菌種鑒定為結核分枝桿菌、有藥敏試驗結果、罹患2型糖尿病(空腹靜脈血糖>7.0 mmol/L,隨機或口服葡萄糖耐量試驗2 h 靜脈血糖>11.1 mmol/L)的患者。排除臨床資料不完全、合并HIV感染/AIDS或其他自身免疫性疾病及惡性腫瘤者。

二、研究方法

1.痰分枝桿菌培養及菌種鑒定:采用BACTECTMMGIT 960 System全自動分枝桿菌培養系統(美國BD公司)液體培養法進行分枝桿菌分離培養,對培養陽性標本采用對硝基苯甲酸(PNB)和噻吩-2-羧酸肼(TCH)培養基進行結核分枝桿菌復合群和非結核分枝桿菌菌種鑒定。

2.藥敏試驗:采用MicroDST微孔板藥敏培養法進行表型藥敏試驗(DST),所用藥品檢測濃度上、下限分別為利福平(RFP):1.0、2.0 μg/ml;異煙肼(INH):0.2、0.8 μg/ml;鏈霉素(Sm):4.0、8.0 μg/ml;乙胺丁醇(EMB):5.0、10.0 μg/ml;利福布汀(Rfb):0.5、2.0 μg/ml;利福噴丁(Rft):0.5、2.0 μg/ml;丙硫異煙胺(Pto):10.0、40.0 μg/ml;對氨基水楊酸(PAS):2.0、8.0 μg/ml;阿米卡星(Am):1.0、4.0 μg/ml;卷曲霉素(Cm):2.5、10.0 μg/ml;卡那霉素(Km):2.5、10.0 μg/ml;莫西沙星(Mfx):0.25、1.0 μg/ml;左氧氟沙星(Lfx):1.0、4.0 μg/ml;氯法齊明(Cfz):2.0、8.0 μg/ml。

3.相關定義:(1)單耐藥結核病:結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外表型藥敏試驗證實僅對1種一線抗結核藥物耐藥。(2)多耐藥結核病:結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外表型藥敏試驗證實對1種以上一線抗結核藥物耐藥但不包括同時對異煙肼和利福平耐藥。(3)耐多藥結核病(MDR-TB):結核病患者感染的結核分枝桿菌經體外表型藥敏試驗證實至少同時對異煙肼和利福平耐藥[5]。(4)初治患者:符合下列情況之一,即從未因結核病應用過抗結核藥物治療的患者,和(或)正在進行標準化療方案規則用藥而未滿療程的患者,和(或)不規則化療未滿1個月的患者。復治患者:符合下列情況之一,即使用抗結核藥物不合理或不規則治療≥1個月的患者,和(或)初治失敗和復發患者[6]。(5)實驗室檢測指標:將CD4+T淋巴細胞絕對計數<414個/μl定義為降低;白蛋白<35 g/L定義為低蛋白血癥;女性血紅蛋白低于110 g/L、男性血紅蛋白低于120 g/L定義為貧血;將空腹血糖>10 mmol/L或糖化血紅蛋白>8.5%定義為血糖控制欠佳[7]。

三、統計學處理

使用SPSS 26.0 軟件對數據進行統計學分析,計數資料以“例(構成比/耐藥率,%)”描述,兩組間差異的比較采用卡方檢驗或Fisher確切概率法檢驗(任意類別期望計數<5時使用)。采用單因素和多因素logistic回歸模型分析影響耐藥產生的因素,以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、耐藥情況

203例老年肺結核合并糖尿病患者中,121例(59.6%)對全部抗結核藥物敏感(敏感組),82例(40.4%)至少對1種抗結核藥物耐藥(耐藥組);其中,單耐藥25例(12.3%),多耐藥10例(4.9%),耐多藥26例(12.8%),莫西沙星+左氧氟沙星耐藥12例(5.9%),僅對卡那霉素耐藥3例(1.5%),僅對莫西沙星耐藥2例(1.0%),僅對卷曲霉素耐藥2例(1.0%),僅對左氧氟沙星耐藥1例(0.5%), 對鏈霉素+對氨基水楊酸+左氧氟沙星+莫西沙星均耐藥1例(0.5%)。復治患者的耐藥率與耐多藥率均明顯高于初治患者,差異均有統計學意義(χ2=15.338,P<0.001;χ2=32.635,P<0.001),但多耐藥率與單耐藥率與初治患者的差異均無統計學意義。14種抗結核藥物的總耐藥率由高及低前3位依次為異煙肼>利福平>鏈霉素,值得注意的是莫西沙星(11.3%)、利福噴丁(11.3%)、左氧氟沙星(10.8%)、利福布汀(7.9%)的耐藥率均較高。其中,初治患者耐藥率由高到低前3位依次為異煙肼>鏈霉素>莫西沙星,復治患者耐藥率由高到低前3位依次為異煙肼>利福平>利福噴丁。具體見表2。

表2 不同耐藥類型在老年合并糖尿病患者中的初、復治分布情況

二、老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的單因素分析

結果顯示,初復治類型、是否低蛋白血癥、外周血CD4+T淋巴細胞絕對計數在兩組中的差異均有統計學意義,但性別、居住地、肺部病灶空洞比例、糖化血紅蛋白及空腹血糖水平、貧血比例、糖尿病并發癥、糖尿病病程等的差異均無統計學意義,具體見表3。

表3 老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的單因素分析

三、老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的多因素logistic回歸分析

將單因素分析中差異有統計學意義的3項因素作為自變量,以藥敏試驗結果是否發生耐藥作為因變量進行多因素logistic回歸分析,變量賦值見表4。結果顯示,復治(OR=4.528,95%CI=2.031～10.099,P<0.001)、低蛋白血癥(OR=2.106,95%CI=1.116～3.972,P=0.021)和CD4+T淋巴細胞絕對計數<414個/μl(OR=1.887,95%CI=1.011～3.532,P=0.046)均是老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的獨立危險因素(表5)。

表4 多因素logistic回歸分析變量賦值表

表5 老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的多因素logistic回歸分析

討 論

截至2022年末,國家統計局公布的數據顯示我國老年人口(年齡>60歲)已達2.8億人,占總人口數的19.8%[8]。隨著我國經濟社會和醫療服務質量的發展,人均預期壽命不斷提高,老年人口逐年上升,老年肺結核患者在全人群的占比也逐年上升。糖尿病作為肺結核的獨立危險因素,不僅會增加肺結核的患病風險,還可能增加耐藥與不良結局特別是死亡率的風險[9-10]。

本研究結果顯示,203例老年肺結核合并糖尿病患者的總耐藥率為40.4%,高于奚瑩等[11]研究中老年單一肺結核患者總耐藥率(32.5%),也高于簡麗娟等[12]研究中肺結核合并糖尿病患者總耐藥率(27.2%),明顯高于全人群耐藥率(10.5%～31.6%)[13-15],這可能與糖尿病患者體內微環境更適合結核分枝桿菌生長,可加快結核分枝桿菌的繁殖,進而增加耐藥菌株的產生有關[16];也與老年患者相對于其他人群患者依從性較差、易出現不規律用藥、因各種主客觀因素出現治療中斷或間歇治療的情況時有發生有關[17]?？梢?老年肺結核合并糖尿病患者的耐藥形勢更為嚴峻,應加強老年糖尿病患者的肺結核防控;同時也應加大結核病患者的健康教育工作,進行肺結核患者的糖尿病篩查[18]。目前,廣州市推行診療費減免和集中治療管理政策、為肺結核患者建立門診檔案、專人管理、定點門診隨訪治療等措施,已使廣州市耐藥肺結核高危人群的耐藥率有所下降[19]。本研究還發現,復治患者的總耐藥率(69.4%)和耐多藥率(41.7%)均高于初治患者(分別為34.1%和6.6%),也高于王遠航等[20]研究中全人群復治患者(分別為34.6%和14.2%),說明相比于老年初治和全人群的復治患者,老年肺結核合并糖尿病復治患者的治療效果更差,產生耐藥的風險也更高[21]。

從耐藥譜分析來看,本研究顯示耐藥率前3位的藥物均為一線抗結核藥物(異煙肼>利福平>鏈霉素),這可能是由于老年肺結核合并糖尿病患者的用藥限制,臨床上常將異煙肼和利福平作為治療的首選藥物;另外,糖尿病可致腸道P糖蛋白的表達增加,而異煙肼和利福平可作為P糖蛋白的底物和誘導劑合成P糖蛋白,從而使異煙肼和利福平的血藥濃度降低,導致治療效果不理想,耐藥率增加[22];對于鏈霉素增高的耐藥率可能與其常用于治療結核分枝桿菌之外的細菌感染有關[23]?？梢?一線抗結核藥物在老年患者中的耐藥形勢相當嚴峻,在制定老年肺結核合并糖尿病患者的治療方案前需做好耐藥篩查。值得注意的是,本組老年初治患者只耐氟喹諾酮類藥物的耐藥率(18.6%)也較高,考慮可能是老年患者免疫力相對較差,既往多因社區獲得性肺炎等疾病使用氟喹諾酮類藥物抗感染治療的原因。因此,此類患者即使是初次診治也需注意其用藥情況,以避免出現初治失敗、復治時發生廣泛耐多藥的情況,同時也增加了制定耐藥結核病治療方案的困難性[24]。

本研究結果顯示,復治、低蛋白血癥和CD4+T淋巴細胞絕對計數<414個/μl均是老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的獨立危險因素。首先,老年肺結核合并糖尿病復治患者發生耐藥的風險是初治患者的4.528倍,與其他省份研究結果一致(4.108～4.676倍)[11, 25-26],這可能由于初治時治療方案不規范、用藥種類單一、患者依從性差、未進行及時的耐藥篩查等原因,導致初治效果差、病程遷延,在進展為復治階段時更易出現治療時間長、病情反復、治療難度大、使用藥物劑量加大且種類繁多、藥物不良反應多等情況,從而增加耐藥的發生[25]。其次,患有低蛋白血癥的老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的風險是沒有低蛋白血癥患者的2.106倍,這可能是血漿中的蛋白含量會直接影響藥物在血液中的濃度,低藥物濃度會加大不良治療結果的風險[27],而老年糖尿病患者極易發生蛋白質代謝紊亂、血漿中白蛋白減少,從而引起低蛋白血癥,損傷機體的修復和免疫功能,嚴重影響老年肺結核合并糖尿病患者的治療與預后,進一步加大了耐藥風險[28]。最后,CD4+T淋巴細胞可直接影響機體清除細菌的能力[29],當其絕對計數<414個/μl時,機體免疫功能明顯下降,清除細菌感染的能力下降, 而老年人體內T淋巴細胞的增殖和活性隨著身體機能的退化而降低,殺滅結核分枝桿菌的能力下降,常呈慢性感染表現,極易使患者體內的耐藥突變菌發展為優勢菌,加大了老年肺結核合并糖尿病患者發生耐藥的風險[30-31]。因此,應加強對此類老年患者的耐藥篩查和治療方案的科學制定。

綜上所述,老年肺結核合并糖尿病患者的耐藥情況有其特殊性,表現為耐藥率高、耐多藥率高、耐藥種類多且復雜。建議在治療方案制定前,應對有低蛋白血癥、復治、CD4+T淋巴細胞絕對計數<414個/μl的老年患者進行結核病和糖尿病的雙向篩查及耐藥篩查,并加強患者定期隨訪和管理,以降低耐藥結核病的發生。但本研究由于部分老年人不方便測量身高和體質量等數據,未能進行體質量指數的統計分析;而且,本研究為單中心回顧性研究,可能存在結果偏倚,仍需多中心、大樣本量的研究進行驗證。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻倪楠:收集數據、論文撰寫;陳晴、唐先珍、鄒莉萍和梁麗:對文章進行批判性修訂;吳桂輝和毛俐:對文章提供指導性意見和批判性修訂