中藥復方外用治療皮膚病的研究進展

李思漫，王誼，任孟月

（廣東藥科大學中藥學院，廣東 廣州 510006）

外用給藥是指藥物可以一定的受控速率通過皮膚吸收進入人體血液循環產生全身或局部治療作用，是皮膚病最常見的治療方式之一。與傳統口服或注射給藥相比，外用給藥有諸多優點，如避免肝臟首過效應，減少血藥濃度水平的波動，使用方便安全、能減少給藥頻率和靜脈注射帶來的疼痛，易于隨時終止治療和保證藥物的持續釋放等。目前，中藥復方因其標本兼治、耐藥性和復發率低、安全經濟、能減少和恢復皮膚創傷面的優勢，被廣泛用于治療各種皮膚病，未來很可能會成為皮膚用藥的首要選擇。本文將對現有中藥復方外用劑型及其在皮膚病中的應用進行歸納與綜述，為中藥復方外用制劑的研發提供一定的參考。

1 中藥復方外治皮膚病的出現與發展

1.1 皮膚病外治的出現

中藥復方外用治療皮膚病的應用在我國有著悠久歷史。早在公元前14世紀左右，甲骨文中就出現了有關皮膚病的記載：“疾自”、“疾止”、“疥”、“疕”等。公元前11世紀左右，《周禮》中記載人們開始學會應用膽砂、雄黃、礬石等提煉砷、汞治療皮膚病，這也是當時周代治療皮膚病的主要形式。而到了戰國時期，《五十二病方》中記述的當時用于治療皮膚病的外用制劑已有40多種，采用的主要劑型為散劑、膏劑、水劑、醋劑、水銀劑等[1]。近現代在中藥復方與已有劑型的基礎上又衍生出不少具有特色的外用劑型，如洗劑、搽劑、酊劑、凝膠劑、涂膜劑、貼劑、噴霧劑等，在臨床應用中都表現出較好的療效，見表1。

1.2 新型外用劑型的發展

經表皮吸收是外用給藥最主要的吸收途徑之一，藥物要透過表皮皮膚吸收需要克服角質層的屏障作用。而角質層含有多個磷脂雙分子層，排列緊密，在一定程度上影響藥物的滲透。中藥復方成分復雜，部分有效成分在傳統外用劑型中溶解度低、滲透力差。因此，為了彌補傳統劑型的不足、克服皮膚固有的屏障、提高藥物療效，中藥復方外用給藥新劑型應運而生，如微乳、納米乳、脂質體、類脂質體、微針等。部分新劑型因有著粒徑小，易與細胞融合，生物相容性好，可增加藥物溶解度、促進藥物滲透和延緩藥物釋放的作用，吸引了不少學者的研究探索[2]。

王景雁等[3]制備復方甘草微乳凝膠劑治療慢性濕疹，發現其釋藥穩定，可顯著降低小鼠耳腫脹率、改善炎癥狀況。王施元等[4]對升清解毒微乳凝膠的研究亦表明，中藥復方微乳凝膠的體外滲透速率明顯優于傳統中藥復方洗劑。范洪橋等[5]對礬冰納米乳與康復新液治療肛瘺術后創面的愈合能力與臨床療效進行對比，發現礬冰納米乳可在原劑型礬冰液基礎上增加藥物透皮吸收，延長藥物作用時間，比對照組更能有效減輕患者皮膚水腫、疼痛等癥狀，縮短創面愈合時間。慢性濕疹多發生于真皮淺層及表皮層，具有易復發性，而具有緩釋性和靶向性的藥物對其會顯現出更明顯的療效。陳光宇等[6]以自制濕疹納米乳膏治療慢性濕疹，發現其相比于濕疹乳膏，可靶向聚集在真皮層，且滯留時間更長、藥效更持久。丹參與甘草口服制劑對痤瘡具有一定的療效，但生物利用度低。曹鳳媚等[7]以兩者主要有效成分丹參酮ⅡA、丹參酚酸B 和甘草次酸制備成生物相容性良好的微乳凝膠，聯合滾輪微針給藥治療痤瘡，可明顯抑制炎癥和皮脂腺分泌，顯現出良好的促滲透和緩釋作用。時軍等[8]以丹參、牡丹皮中丹參素、丹參酮ⅡA、丹皮酚制備雙丹脂質體凝膠治療兔耳瘢痕增生，發現其可促進兔瘢痕異質化表皮藥物的滲透和增強藥物在真皮中的滯留，顯著降低瘢痕內炎性細胞數和成纖維細胞密度，降低白細胞介素（IL-1β）和轉化生長因子（TGF-β1）的表達，從而抑制瘢痕增生。

2 中藥復方外用治療皮膚病的應用

近現代以來，由于皮膚病的復雜多樣性，人們根據皮膚病的病因、病機和臨床表現等，對其分類做出了諸多探討。目前，國內并存著中醫、西醫、中西醫結合等多種分類方法。由于中西醫結合對皮膚病進行分類能更好地將西醫辨病與中醫辨證相結合，故本文采取了李斌、陳達燦編寫的《中西醫結合皮膚性病學》中對皮膚病的分類，分別對近年來研究比較熱門的病毒性皮膚病、細菌性皮膚病、真菌性皮膚病、變態反應性皮膚病、紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病中采用中藥復方外用治療的研究進展進行分析，見表2。

2.1 病毒性皮膚病

病毒性皮膚病主要可分為皰疹型、發疹型及新生物型（人乳頭瘤病毒感染造成的各種疣）3 種，且病毒性皮膚病在常見皮膚病中占比最大。

傅靜等[9]以開喉劍噴霧劑聯合穴位推拿治療小兒皰疹性咽峽炎，發現治療后能明顯降低患兒血液C 反應蛋白值（CRP）和提高白細胞值（WBC）水平，患兒退燒、進食、皰疹消退所需時間都明顯減少，且中藥噴霧劑使用方便、刺激性小，更易于被患兒及其家屬接受。丁茜等[10]在常規治療的基礎上，以中藥解毒搽劑聯合紅外光照射治療帶狀皰疹，發現其能有效抑制帶狀皰疹病毒，加快皮膚痊愈以及降低后遺神經痛的發生率，治療總有效率可達93.33%。Zhao 等[11]在傳統中藥復方紫金錠的基礎上加入白醋制成紫金錠白醋膏，對頑固性足底疣患者進行局部治療，發現其治療耐受性好、無明顯副作用，且未出現復發跡象。

2.2 細菌性皮膚病

細菌性皮膚病是指細菌或細菌毒素感染人體皮膚后而引發的皮膚病。目前，治療細菌性皮膚病最常用的抗生素所需時間長，會使細菌產生耐藥性，并伴有肝腎損害、過敏等不良反應。

劉權威[15]以0.5%碘伏消毒并外涂中藥洗劑，發現其可加快膿皰瘡消退和避免自體接種感染，總有效率均在94%以上，且未出現明顯不良反應。丹毒是一種急性感染性疾病，而下肢丹毒在臨床上尤為常見，魏紋瑤[16]通過外敷金黃膏聯合內服五神湯，可減少下肢丹毒患者血常規中WBC 計數、改善CRP 水平，同時相比對照組，中藥組在提高臨床癥狀緩解能力、縮短治療時間的同時，還能降低抗生素使用引發的不良反應次數。李晨晨[17]將自制的賽金膏外敷于患處治療下肢丹毒，使藥物能迅速直達病灶區，并內服五神湯，標本同治，能有效改善患者局部癥狀，降低患者WBC、CRP指標和復發率，總有效率達93.3%。

2.3 真菌性皮膚病

在感染性皮膚病中，真菌性皮膚病發病率最高，傳播最廣，如常見的頭癬、體股癬、手足癬、甲真菌病等。由于真菌本身的抗藥性和人們對抗真菌藥物的濫用，導致出現了不少耐藥真菌。傳統醫學中有很多中藥復方能起到抗真菌的作用，而且耐藥性低、治療效果明顯。

賀愛娟等[21]以香蓮2 號乳膏局部治療足癬，發現其能有效改善患者皮膚癥狀，痊愈率為90.91%，遠高于西藥對照組的63.64%，治療組的真菌清除率也明顯高于對照組。此外，研究者還發現香蓮2 號不會對患者血液系統、肝腎等代謝臟器造成較大影響，這也進一步表明中藥治療的安全有效性。周繼剛等[22]以海棠丁香凝膠外涂治療手足癬，結果證明其能很好地改善皮損病變部位，療效顯著、復發率低，且給藥安全、方便。

2.4 變態反應性皮膚病

變態反應性皮膚病又稱過敏性皮膚病，常見的有特應性皮炎（AD）、過敏性接觸性皮炎（ACD）和蕁麻疹（CSU）。該類疾病病情極易反復，故找到能提供長期有效治療、副作用小、在疾病的不同病程中具有良好耐受性的藥物極為重要。

藏藥經方二十五味兒茶凝膠劑外用治療AD，可通過多途徑控制機體的自身免疫反應，降低血清中的IL-4水平和促進IFN-γ分泌，從而調節Th1/Th2失衡狀態，減少炎性細胞浸潤，修復皮膚角質層[26]。傳統藏藥青鵬軟膏（QP），多年來一直用于治療ACD，可以顯著減弱Th1/Th2細胞因子和瘙癢相關介質的病理改變，并抑制MAPK 的磷酸化，從而緩解ACD相關炎癥和慢性瘙癢[27]。Aierken等[28]在大鼠背部給藥中藥復方Mamiran 軟膏（MMC）后，發現MMC 可顯著降低皮膚病變中IL-5、IL-4Rα水平，抑制NFκB、JNK1 和STAT6 通路的激活，從而緩解濕疹嚴重程度和減輕組織學變化。Zhang 等[29]以黃連、黃柏、當歸、熟地、郁金5 味藥的芝麻油提取物制備成軟膏，發現其可通過減弱Th1/Th2 細胞因子和瘙癢相關介質的病理改變以及抑制MAPK的磷酸化和NF‐κB活化來顯著改善AD的過敏反應，如減輕瘙癢、抑制小鼠的耳腫脹度和表皮、真皮厚度的增加。劉丹等[30]研究發現，虎榆軟膏用于治療ACD，能調節Th1/Th2 免疫反應以及減少炎癥因子表達，從而減輕皮膚水腫、紅斑等狀況。甘石青黛膏有清熱燥濕、斂瘡止癢之效，馮常青[31]通過制備甘石青黛膏與丁酸氫化可的松軟膏進行治療急性濕疹的藥效比較，發現中藥組的總有效率均超過89%，明顯高于西藥組，且中藥治療組皮膚紅斑、丘皰疹、水皰、糜爛、瘙癢狀態等相比治療前均有明顯改善。這表明甘石青黛膏可用于治療急性濕疹患者，且表現出較好的療效。

2.5 紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病

常見的紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病有銀屑病、玫瑰糠疹、多形紅斑及扁平苔蘚等。由于該類皮膚病病因不明、難以痊愈且容易復發，給患者生活帶來極大困擾。中藥復方用于治療紅斑及丘疹鱗屑性皮膚病已有數千年歷史，無論是單獨治療還是聯合治療，都在臨床實踐中顯現出良好的療效，可延長該類皮膚病的復發時間和減少并發癥的發生。

Qiu 等[34]采用涼血解毒潤脂（LJR）軟膏治療輕度和中度銀屑病，發現LJR 軟膏能顯著改善皮膚病理變化、抑制相關免疫因子、改善靶病變部位，從而減少銀屑病面積和降低嚴重程度指數，修復皮膚屏障功能。鄢小君[35]通過臨床研究發現，口服阿維A膠囊聯合外用中藥冰黃軟膏治療牛皮癬比單一采用阿維A 膠囊治療的療效顯著，其中，聯合外用軟膏治療總有效率達90%，患者恢復速度也較快，這表明西藥聯合中藥復方外用治療牛皮癬在臨床上將有巨大的應用價值。董秀慧[36]采用中藥敷膏聯合窄譜中波紫外線（NB-UVB）治療銀屑病，可顯著降低IL-17、TNF-α水平和PASI 指數，減少皮損面積，治療效果明顯優于僅NB-UVB 治療組，總有效率達96.67%，且未出現明顯不良反應。喬宏等[37]以濕潤燒傷膏聯合曲池穴注射維生素B1治療玫瑰糠疹，經過6～12 d 的治療，患者基本痊愈，且所有患者隨訪6個月無復發現象。

從上述應用中可以發現，治療皮膚病的中藥復方多以解表藥（桂枝、防風、白芷、蟬蛻、薄荷等）、清熱藥（黃芩、黃柏、黃連、苦參、紫花地丁、金銀花、赤芍等）、瀉下藥（大黃、芒硝、番瀉葉等）、祛風濕藥（雷公藤、海桐皮等）、利水滲濕藥（車前子、地膚子、虎杖等）、活血化瘀藥（乳香、沒藥、丹參、莪術等）和補虛藥（當歸、熟地、沙棘等）配伍而成，起到清熱燥濕止癢、瀉火解毒消腫、行氣散瘀止血、益氣養血等作用。且經研究證明，上述中藥對皮膚基本都具有鎮痛消炎、抗菌抗病毒和促進皮膚創傷面愈合的作用，這無疑為中藥復方外用治療皮膚病提供了一定的物質基礎。大部分研究發現，中藥復方外用治療皮膚病的可能作用機制主要是修復皮膚屏障、降低炎癥因子水平、調節相關通路蛋白表達和免疫平衡，主要體現在藥物可通過抑制MAPK、NF-κB、JAK2/STAT2、JNK1和STAT6等通路的激活，來影響血清中的IL-4、IL-9、IL-10、IL-17、IL-23、IL-1β、TNF-α和IFN‐γ等炎癥因子水平，調節Th1/Th2 失衡狀態，以及減少巨噬細胞、淋巴細胞和嗜酸性粒細胞等炎性細胞浸潤及其相應趨化因子的表達，從而有效緩解皮膚炎癥狀況。

3 結語與展望

目前，外用劑型是繼口服、注射給藥后的第三大給藥系統，2022 年全球市場規?？傊狄堰_到594億美元，預計從2023年到2030年將以11.9%的平均年增長率增長，這也預示著中藥復方外用領域擁有廣泛的發展前景[40]。我們可以加強對有效治療皮膚病的單味中藥及中藥復方的物質基礎及作用機制的研究，同時發掘和探索更多治療皮膚病療效可靠的經典名方。除此之外，目前市場上更多的中藥外用藥還是偏向于傳統劑型，這就需要我們善于應用現代新技術進行劑型改良，使其轉化為藥物滲透力好、更加適合皮膚用藥的新劑型。相信隨著科學技術的不斷發展和越來越多學者加入研究，中藥復方外用在皮膚病中的應用將更加廣闊。