基于數據挖掘探討慢性阻塞性肺疾病急性加重的用藥規律及基礎處方

賀曉旭 譚曉嬋 何 飛

慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）簡稱慢阻肺，是一種嚴重危害健康的常見病，嚴重影響患者的生命質量，是導致死亡的重要病因，慢阻肺急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD）是指患者呼吸道癥狀急性惡化，常需要額外治療[1]。研究表明，在常規治療基礎上加用中藥治療AECOPD，可以顯著提高療效、縮短病程、改善肺通氣功能、減少并發癥及降低致殘率[2]。部分中藥具有祛痰、支氣管舒張和免疫調節等作用，可有效緩解臨床癥狀，改善肺功能和免疫功能，提高生活質量[3]。病證結合是中西醫結合臨床的最佳模式[4]，以主方為基礎加減治療是中醫臨床實踐的常用方法。本研究對相關文獻的處方數據進行挖掘，以期獲取中醫治療AECPOD核心用藥與“基本方”，以提高中醫臨床診治的及時性與有效性。

1 資料與方法

1.1 數據來源 全面檢索中國知網、萬方數據、中國生物醫學文獻服務系統和維普網4 個數據庫；檢索時間為建庫至2023 年5 月；將檢索詞設置為：#1“慢性阻塞性肺疾病急性加重”“慢阻肺急性加重”“AECOPD”為主題詞進行檢索；#2 以“中醫”“中藥”“自擬”“草藥”“方”“湯”“飲”“丸”“散”“丹”為主題詞進行檢索；檢索策略為：#1 和#2。

1.2 文獻納入標準 （1） 研究對象明確診斷為AECOPD，分級[5]為Ⅰ～Ⅱ級；（2）干預方式為加用中藥治療；（3）以中藥復方為基礎方治療，用法為口服；（4）以單純西藥治療為對照；（5）明確記錄隨機分組；（6）經研究證實有效；（7）中藥處方信息完整。

1.3 文獻排除標準 （1）研究對象為機械通氣者；（2）肺心病心衰急性加重者；（3）AECOPD 某一中醫證型者；（4）無明確結局指標。

1.4 文獻篩選與數據錄入 將檢索結果以題錄導入NoteExpress 3.4.0 軟件進行文獻整理，結合人工閱讀摘要及全文，根據納入、排除標準篩選文獻。將納入文獻中所載的處方信息由雙人雙機錄入Excel 2021 中并交叉核對，建立中藥處方治療AECOPD 數據庫。

1.5 數據規范 以《中藥學》[6]為依照對中藥進行名稱和類別規范，未在其收錄范圍的以《中國藥典2020年版》[7]為準。別名規范為通用名，如“瓜蔞根”錄為“天花粉”；道地中藥名稱規范為通用名，如“杭芍”錄為“白芍”、“新會皮”錄為“陳皮”；不同炮制但功效基本相同者僅錄為一味，如“炙甘草、生甘草”錄為“甘草”；功效有較大差異者，如川貝和浙貝、生地和熟地等，則分別錄入；常用組合拆分后錄入，如“生龍牡”錄為“牡蠣”“龍骨”。

1.6 數據分析

1.6.1 復雜網絡分析 基于Java 將復雜網絡方法——加權K-核分解[8]構建為自定義軟件,該方法可計算中藥加權度，并進而以類似“剝洋蔥”的方式自動挖掘出核心網絡。將規范的處方數據導入軟件即生成為以中藥為節點、中藥間配伍關系為邊的網絡；應用加權K-核分解得到核心網絡，代表治療AECOPD 的核心用藥；將網絡數據導入Gephi0.10.1軟件，應用基于模塊化（modularity）的方法[9]進行社團檢測（Community detection）自動聚類中藥配伍，并進行圖形可視化。

1.6.2 關聯規則分析 應用Excel 軟件將處方數據轉化為數據矩陣，導入SPSS Modeler 18.0 軟件中應用Apriori 算法[10]進行關聯規則分析，根據支持度、置信度、提升度等指標探索處方中重要的中藥配伍，進而結合臨床實際和中醫理論探討“基本方”。

2 結 果

本研究共納入文獻409 篇，提取完整處方409首，涉及中藥共225 味，累及使用頻次4513 次。

2.1 復雜網絡分析結果

2.1.1 處方網絡構建及核心網絡挖掘 將納入的409 首處方數據構建為以225 味中藥為節點、4513條中藥配伍關系為邊的處方網絡。應用加權K-核分解經過65 次迭代后得到處方核心網絡——為包含32 味藥的中醫治療AECOPD 核心用藥（見表1）。

表1 核心網絡包含32 味中藥

2.1.2 處方網絡的社團 處方網絡中應用社團檢測得到共5 個社團，其中核心網絡的32 味中藥分布于其中4 個社團（見表2）。

表2 核心網絡的社團檢測結果

2.1.3 處方網絡的可視化 將處方網絡和核心網絡的數據分別導入Gephi 進行網絡的可視化。不同顏色代表不同社團、節點的加權度大小對應節點圖形大小、中藥配伍關系緊密程度對應邊的粗細、以節點加權度為排序依據，采用Gephi 中的Circular 布局分別獲取AECOPD 處方網絡圖（見圖1）與核心網絡圖（見圖2）。

圖1 慢性阻塞性肺疾病急性加重處方網絡圖

2.2 關聯規則分析 設置前項數為最大224，支持度為≥10%、置信度為≥10%、提升度＞1，得到4676條關聯規則及中藥配伍組合，調節支持度為≥15%、置信度為≥85%，共得到14 條關聯規則（見表3），并得到AECOPD 處方關聯規則網絡（經Gephi 可視化見圖3）。

圖3 慢性阻塞性肺疾病急性加重處方關聯規則網絡圖

表3 關聯規則結果

3 討 論

慢阻肺主要臨床表現為咳嗽、咳痰、呼吸困難，急性加重是促進疾病持續進展的主要因素。AECOPD的病機為痰（痰濁、痰熱）阻或痰瘀互阻，常兼氣虛或氣陰兩虛，虛實相互影響[2]。辨病與辨證相結合，體現中醫辨治疾病的原則性與靈活性——辨病施治，專病專方是成熟的治法；辨證論治，一方多病，是辨病施治的補充[4]?；谶@一思想，本研究納入辨病治療AECOPD 的中醫臨床研究以控制單一證型的偏倚，得到眾多的“專病專方”，進而通過數據挖掘獲取更為精當的“常用藥”和更有針對性的“基本方”。

研究應用復雜網絡方法，加權K-核分解獲得中醫治療AECOPD 中的核心用藥，符合清熱、滌痰、宣肺降氣、活血、開竅兼顧氣陰的治法特點[2]。應用社團檢測（又稱為“圖聚類”）將核心中藥自動聚類為4 個社團，其中社團0 為清氣化痰丸合貝母瓜蔞散加減，社團1 所占權重最大，為三拗湯合二陳湯合止嗽散加減，社團2 為三子養親湯加減，社團3 為補益脾肺、活血化瘀藥加減，結果符合AECOPD 的主要辨證分型。

研究進一步結合關聯規則，通過設置支持度、置信度及提升度獲取結果并生成網絡圖，得到甘草、半夏、麻黃、苦杏仁、黃芩、桔梗、茯苓、陳皮、紫蘇子的配伍，為AECOPD 核心網絡中加權度最高的前9 味，可視為二陳湯合三拗湯加桔梗、紫蘇子、黃芩構成。二陳湯燥濕行氣化痰，三拗湯宣肺止咳平喘；桔梗開提肺氣、紫蘇子下氣定喘，合三拗湯治風寒喘逆而未化熱，合二陳湯治喘急痰多不得臥；黃芩入上焦清肺，合二陳湯專治熱痰，再合三拗湯兼顧表里，可治寒包熱之喘咳。諸藥相合，以麻黃、桔梗之宣發升散以治肺氣壅塞，以杏仁、紫蘇子之沉降下氣以治肺失清肅，共復肺氣宣肅而平喘止咳；以陳、夏之辛溫燥濕以治痰濁之標；以黃芩之苦寒清熱以袪痰熱之害；以茯苓、甘草以健運脾土兼調和諸藥，辛苦并舉、升降相因、寒熱并用，共奏宣肅肺氣、清熱化痰、止咳平喘之功，與AECOPD 的主要病機相契合。在此基礎上，去黃芩加荊芥、百部、白前、紫菀等以宣散襲肺之風寒；加桂枝、細辛、干姜、射干、款冬花等以溫化伏肺之寒飲；倚重二陳湯合三子湯加厚樸、蒼術以燥化阻肺之痰濕；去麻黃加貝母、桑白皮、瓜蔞、魚腥草、金蕎麥等專清壅肺之痰熱；若邪實痰喘不得臥，加用葶藶子以攻逐壅遏之痰飲；若正虛不耐攻遂，酌加芪、術、參以顧護虛羸之正氣；本病多兼血瘀，加丹參、川芎、當歸、桃紅及地龍等化瘀通絡以開解互結之痰瘀，如此病證結合則方藥周全。

結合中醫理論及臨床實際，研究認為以上9 種中藥配伍可作為中醫治療AECOPD 的辨病基礎方，在此基礎上結合辨證分型隨癥加減，可提高臨床實踐的及時性和有效性。鑒于數據挖掘方法的主客觀局限以及所納入文獻的異質性，本研究所得結果尚需在臨床實踐與進一步研究中驗證。