溶液結晶過程強化

馮瑤光，陳奎，趙佳偉，王娜，王霆，黃欣，周麗娜，郝紅勛，2

（1 天津大學化工學院，國家工業結晶工程技術研究中心 天津 300072；2 天津化學化工協同創新中心，天津 300072）

結晶是物質以晶體狀態從蒸氣、溶液或熔體中析出的過程。隨著工業上對固體產品性能需求的提高，結晶技術受到了越來越多的重視，特別是在高純化學品的制造，比如食品、農藥、醫藥等功能晶體等領域[1-2]。結晶的目標包括物質的分離和提純，以及調控具有特定結構和形態的晶體產品等[3-4]。溶液結晶是常用的結晶手段，主要通過改變結晶溫度、結晶溶劑、過飽和度等諸多條件實現對結晶的過程控制，得到具有理想純度、晶型、晶習和粒度的晶體產品。其中，晶體的成核和生長是溶液結晶的兩個關鍵步驟，它們直接決定了晶體產品的結構、尺寸、形態等重要的質量指標[5]。晶體成核是結晶過程的第一步，是過飽和體系中的分子聚集體開始出現并形成新相的過程[6-7]。在成核初期，溶質分子有序堆積形成穩定晶核，隨后溶質分子繼續從過飽和溶液中擴散到穩定晶核表面，并整合到晶格中，晶核開始生長為宏觀晶體[8]。然而，對于某些蛋白質[9-12]、部分抗生素藥物[13-17]等物系，單純通過溶液結晶來獲得顆粒大、生長迅速、晶型理想的晶體產品往往較為困難。在這種情況下，可以通過使用新設備或新方法增強體系中質量和熱量的傳遞速率，進而提高晶體產品的質量和生產效率[18]。近年來，已經在溶液結晶中陸續發展出受限空間和微尺度[19-20]、能量和物理場[21-22]、模板劑及添加劑[23-24]等溶液結晶過程強化策略。本文基于目前溶液結晶的國內外研究現狀，分別從受限空間、物理場、添加劑等方面綜述了不同過程強化策略的基本原理及其研究進展，并展望了溶液結晶過程強化的研究趨勢和未來發展方向。

1 限域空間策略

限域結晶是將結晶的維度限制在一個很小的封閉空間（從納米級到數百微米）的結晶過程[25]。小型化的結晶空間提供了較大的比表面積，提升了結晶過程中的傳熱和傳質效率。同時，限域結晶還可以在很大程度上調控體系的過飽和度，并可以避免不均勻的混合和雜質存在對結晶過程的影響[20]。因此，通過限域結晶可以強化結晶過程，并且可以實現對晶體的尺寸、晶型、形態和生長取向的有效調控[25-26]。常見的受限空間包括微液滴、微流體和具有納米或微米尺度的多孔材料等[25,27]。

1.1 微液滴策略

微乳液因具有溶解性能好、結構可控、能夠保護被封裝活性成分等優點，已在結晶領域受到廣泛關注[28]。此外，通過控制微乳液的結晶過程，可以跳過奧斯特瓦爾德熟化過程，直接獲得穩定的晶型，同時還可用于生產均勻和小尺寸的晶體[29-30]。Liu 等[31]研究了甘氨酸的微乳液結晶過程，并考察了微乳液條件對晶體結構的影響。結果表明，結合結晶動力學控制和表面活性劑的模板效應，可以直接得到α-甘氨酸晶體。Lee等[32]對液滴內磷酸二氫鉀的結晶研究表明，在限域環境中，結晶發生在極高的過飽和度下，可以在1s 內實現非?？焖俚慕Y晶，并且可以利用成核初期的高過飽和度調控多晶型的形成。Toldy 等[33]研究了基于微乳液的甘氨酸球形結晶。結果顯示，相較于常規結晶過程中數小時的誘導期，微乳液體系的誘導期很短（10～40s），且形成晶核后的晶體生長非常迅速，以高達1mm/s的速度沿徑向方向生長。Meng等[34]以顏料紅146 為模型物質，研究了微乳液下的結晶。如圖1所示，與本體溶液結晶相比，微乳液結晶得到的顏料紅146 粒徑小一個數量級，粒徑分布也更加均勻，能夠滿足噴墨印刷機的尺寸要求?？傊?，微乳液中的結晶與本體溶液中的結晶有著根本的不同，通過微乳液強化將極大影響晶體形貌。然而，要維持微乳液系統的穩定需要添加較高濃度的乳化劑、助乳化劑等成分，因此使用微乳液強化結晶可能會影響晶體產品的純度等屬性。綜上所述，雖然微乳液結晶為操縱晶體的形貌和多晶型提供了一種新的策略，然而目前針對某一晶體產品進行微乳液的特異性設計研究還較少。此外乳化劑種類繁多，選擇合適的、可用于強化溶液結晶的乳化劑也并非易事，在今后的研究中也需要注意開發出更多的適用于微乳液結晶的無毒的、新型乳化劑。

圖1 從本體溶液、大乳液和微乳液中獲得的顏料紅146的粒度分布[34]

1.2 微流體策略

微流體系統也可促進結晶過程，并用于生產活性藥物成分、蛋白質、精細化學品和納米晶體。與大規模的結晶實驗相比，微流體平臺中的結晶實驗通常使用較少量的溶劑和原料。此外，微流體系統的高比表面積和小通道尺寸引起的短分子擴散距離，可增強體系中動量、質量和熱量的傳遞速率（通常比常規間歇式反應器高兩個或三個數量級[35]），進而實現對微流體系統中結晶過程的強化。同時，微流體系統還可以通過降低過飽和度梯度來促進均勻成核，進而在給定過飽和度水平下得到更小晶體尺寸和更均勻的尺寸分布[36]。Takano等[37]使用微流通道研究了對乙酰氨基酚的結晶過程，結果表明微流混合與間歇混合相比更能促進結晶，且不同的流動條件還可控制產生對乙酰氨基酚的不同晶型。除此之外，微流系統還可以與物理場耦合實現結晶強化[38]。Liu等[39]使用微流體連續結晶器研究了超聲影響下度魯特韋鈉的連續反溶劑結晶，結果顯示微流體耦合超聲技術，顯著減少了結晶過程中晶體的聚集，與市售產品相比，中值粒徑和粒徑分布分別減少了30%和60%。同樣的，Ferreira等[40]在溶菌酶的微流體結晶中進行了超聲處理，結果表明微流體技術結合超聲強化，不僅促進了成核過程，晶體尺寸也更加均勻。此外，基于液滴的微流體平臺還是一種靈活的結晶工具，用于結晶條件的高通量篩選和優化[41-43]。如Coliaie等[44]使用多孔微流體裝置對L-組氨酸進行了結晶條件篩選，在30min 內通過改變摩爾濃度、過飽和度等8種不同條件，獲得了L-組氨酸不同晶體形態、多晶型和生長速率的結晶條件。相比之下，采用常規的溶液結晶手段進行類似的研究至少需要240min。然而，雖然微流體強化結晶是一項有前途的技術，但需要解決其目前存在的易堵塞、高壓降、成本較高等問題，以便更廣泛地在工業上應用[36]。

1.3 多孔材料策略

目前，大量成核動力學實驗證明了多孔材料可有效誘導晶體成核[45-47]。常用的納米多孔材料有介孔氧化硅、活性炭纖維、多孔玻璃珠、共聚物基底和陽極氧化鋁等[48]。近年來，眾多研究者采用多孔材料策略來實現對晶體成核過程的調控。例如，Brady 等[49]研究了納米孔玻璃中硫酸鋇水溶液的結晶過程，在納米孔中獲得了比本體溶液高2～4 個數量級的異質成核速率。Khodaparast等[50]研究了十二烷基硫酸鈉在受限空間中的冷卻結晶，在具有10μm 的楔形孔基板上，成核誘導時間顯著減少。Diao等[51]發現直徑為15～120nm的球形納米孔抑制了阿司匹林的溶液成核，而相同尺寸的六角孔和方形孔則顯著減少了成核誘導期（圖2），進一步提出孔隙形狀通過改變孔角附近溶質分子的取向順序來影響成核動力學。然而，目前對于多孔材料促進晶體成核的機制仍存在一定爭議。其中，Page等[52]認為當晶體成核發生在納米級孔隙內時，孔隙的大小與溶質的臨界核相對應，通過“孔隙填充”機制提高成核率。Nanev 等[53]則認為由于孔的空間限制和與孔壁的相互作用，孔內的溶質濃度會增加到足以使晶體成核開始的水平，從而促進晶體成核。此外，使用多孔材料還可以選擇性調控多晶型，并且可以實現亞穩晶型的長期穩定而不發生向穩定晶型的轉變。因此，進一步可將多孔材料用于結晶路徑和機理的研究[54-55]。Anduix-Canto 等[56]研究了亞鐵氰化鉀在孔徑為8nm、48nm 和362nm 的玻璃孔中的結晶，結果表明在受限孔中首先形成無水亞鐵氰化鉀，而通過本體溶液結晶無法觀察到無水物的形成。Dwyer 等[57]使用納米多孔二氧化硅對非諾貝特進行了結晶研究，結果表明孔徑在12.7nm以下時，形成無定形非諾貝特，而孔徑在20.2nm 以上時，發生結晶并形成非諾貝特晶型Ⅰ。綜上所述，不同孔徑和形狀的納米多孔材料可改變溶液結晶的成核動力學，并可控制亞穩態多晶型。然而，目前對于多孔材料促進晶體成核的機制仍不清晰，同時多孔材料強化結晶研究主要基于小體積溶液，未來的工程放大仍需要進行廣泛探索。

圖2 納米孔徑和形狀對阿司匹林平均成核誘導期（τ）的影響[51]

表1總結了部分溶液結晶的限域空間強化策略和強化效果。

表1 部分溶液結晶的限域空間強化策略及強化效果

2 物理場策略

物理場是研究最多的過程強化手段之一，其作為一種強大工具，具有不改變原有體系組成的優點，受到了越來越多的關注。本節旨在概述常用于溶液結晶強化的物理場手段，包括超聲波、電場、磁場、微波和激光等。

2.1 超聲波策略

近年來，眾多研究和應用結果表明，超聲波可以減小介穩區寬度、縮短誘導期、減小晶體平均尺寸和改善粒度分布，進而實現溶液結晶過程強化[58-59]。超聲波在溶液中傳播時，會在溶液中產生大量氣泡，氣泡不斷增長并最終破裂，這一過程稱為空化，空化的氣泡提供了額外的界面以促進初級非均相成核[60]。此外，超聲引起的空化導致溶液湍流，強化了溶液中的分子間碰撞，從而提高了成核速率[59,61]。

Hao 等[62-63]對超聲作用下的蛋白質溶菌酶的間歇和連續結晶進行了研究，結果表明超聲作用可以大大提高溶菌酶的成核速率，誘導期更短（圖3），有效提高了溶菌酶的產量。此外，超聲的引入可以有效防止晶體顆粒聚集。如圖4所示，與無超聲作用相比，超聲作用下得到的溶菌酶晶體具有更加均勻的粒度分布和更大的晶體尺寸。然而，持續的超聲作用也會使得晶體破碎，溶液體系溫度的升高也會溶解部分晶體，最終導致更小的晶體。因此，間斷超聲模式是更快獲得粒度均勻、尺寸更大的蛋白質晶體的更有效方法。

圖3 有無超聲波下鹽質量分數4%和溶菌酶濃度25mg/mL、30mg/mL和35mg/mL的誘導期數據對比[62]

圖4 不同溶菌酶濃度、不同超聲條件下得到的溶菌酶晶體圖像[63]

除了難結晶的、結構復雜的蛋白質等生物大分子，超聲結晶還廣泛用于各種小分子的結晶強化過程，尤其是有機藥物分子的結晶過程，以獲得粒度更小、生物利用度更高的晶體產品[64]。Gogate 等[65]研究了氨芐西林的超聲輔助冷卻結晶過程，與傳統的冷卻結晶相比，在超聲存在下結晶產率提高了約4.75倍，誘導時間從4min減少至0.5min，在最佳超聲功率下平均粒徑減小了95.7%，這有助于提高藥物的溶出度和生物利用度。Van Gerven 等[66]在管式結晶器中使用超聲波進行乙酰水楊酸等藥物的連續溶劑結晶過程，結果表明在溶析劑用量降低了48%時的低過飽和度水平下，也能有效實現連續結晶而不降低產率。

盡管在過去的幾十年里，在超聲結晶領域進行了深入研究，但還有諸多問題需要解決。例如，目前已有許多關于中試規模的超聲研究，但絕大多數關于超聲結晶的研究都是在實驗室規模下進行的，缺乏工業化規模的實踐[64]。過程放大可以說是超聲強化手段方法在溶液結晶中應用的最大挑戰之一。由于耗散作用，超聲在溶液中的穿透被限制在幾厘米內，當直接放大到更大規模時，超聲的效果可能會完全減弱?？傊诮窈蟮难芯恐袘獋戎赜诜糯蟛呗院痛笮统暯Y晶器的設計。

2.2 電場策略

電場可以由直流電或者交流電產生，如果電極浸入溶液中，則為內部電場，此時電場強度僅限于小電壓或電流，以避免法拉第反應。如果施加電場時電極與溶液不接觸，則為外部電場[67]。電場可以通過改變液體和固體之間的化學勢差來影響晶體的成核和生長過程，因此電場在強化晶體生長上也得到了廣泛研究[68-69]。Pareja-Rivera 等[70]研究了外加交流電場對葡萄糖異構酶和溶菌酶結晶過程的影響，如圖5所示，施加電場之后出現晶體的數量遠大于對照組，并且施加的交流頻率越大，產生的晶體數量就越多。Rubin 等[71]研究了外部直流電場對葡萄糖異構酶結晶的影響，與沒有電場相比，在電場下的結晶表現出更大的晶體尺寸和更好的晶體質量。Li 等[72]研究了連續流動中的電場輔助蛋白質結晶，與無電場的對照組相比，施加電場允許在較低的過飽和度下獲得更高的二次成核速率，從而形成更多的晶體總數，結晶產率從13.3%提高到34.4%。

圖5 不同交流電場對葡萄糖異構酶和溶菌酶結晶的影響[70]

除了主要應用于蛋白質等大生物分子結晶外，電場還可以強化有機小分子的結晶。Ter Horst 等[73]通過電場強化結晶，在1,4-二氧六環的懸浮液中分別從不同的電極上結晶吩嗪和咖啡因。Azmi等[74]研究了電場強化的L-異亮氨酸冷卻結晶過程，結果表明外加電場可以使成核速率提高近2倍。Radacsi等[67]研究了電場對異煙酰胺在1,4-二氧六環中冷卻結晶的影響，在電場存在的情況下，在陽極上形成的異煙酰胺晶體的生長速率比沒有電場時提高了至少15倍（從8.3μm/min提高到126μm/min）。

目前關于電場強化溶液結晶的主要難點是探明電場調控晶體成核和結晶動力學機制以及工業放大問題[67]。此外，由于結晶容器通常是金屬的以及溶液結晶中常用到有機溶劑，電場的使用可能會帶來安全問題，如何在工業上安全實現電場強化結晶過程仍是一項挑戰。

2.3 磁場策略

磁場會對溶液產生洛倫茲力和磁化力的作用，從而影響溶液的物理和化學特性，包括磁場對自然對流、黏度、擴散速率以及溶液結構的影響等[75]。此外，磁場具有穩定、環保、易于控制、經久耐用等優點。因此，利用磁場強化結晶過程具有現實意義[76]。目前，磁場已用于輔助金屬合金、無機鹽和蛋白質的結晶過程[76]。Song 等[77]研究了磁場對雞蛋清溶菌酶結晶過程的影響，結果表明暴露在磁場中的蛋白質溶液可以產生更多尺寸更大、形態更規則的晶體，如圖6所示。張翔飛等[78]的研究表明靜態磁場（MFS）對葡萄糖的冷卻結晶過程有明顯促進作用，晶體析出的數量和質量都明顯好于對照組（圖7），且不同的磁場參數對結晶過程的影響也有差異。與上述結果相反，Zhao等[79]報告了磁場對晶體成核和生長抑制的結果，表現為在磁場作用下聚酰胺56 鹽冷卻結晶誘導期和介穩區寬度的增加，以及晶體尺寸的明顯減小。Tai 等[80]也報道了磁場對晶體生長的抑制，有磁場作用下方解石的生長速率低于無磁場，磁場強度越高，生長速率越低。上述結果表明，不同參數的磁場對不同物質的結晶過程影響不同，未來仍需要更深入地理解其影響機制。此外，磁場作用下的溶液結晶研究強烈依賴于硬件條件。永磁體可用于常規溶液結晶，但是對于更強磁場的研究，仍然需要超導磁體，這就面臨著設備成本過高的問題。相信隨著磁體技術的發展，磁場強化將為溶液結晶研究提供新的契機。

圖6 有、無磁場下的雞蛋清溶菌酶的晶體形狀[77]

圖7 靜磁場作用于結晶過程的實驗設置示意圖和磁場對葡萄糖冷卻結晶的影響[78]

2.4 其他物理場策略

近年來，微波作為一種調控結晶過程的新方法受到了關注。微波可以加速溶劑蒸發，從而加快結晶速度并減小晶體尺寸。除了溫度效應，微波在溶液中傳播時，還會加速分子的運動和碰撞速率，從而影響晶體的成核和生長[81-82]。Radacsi等[83]研究了微波和常規加熱的尼氟酸的增發結晶過程，結果表明微波輻照有效減少了結晶時間，并且由于較高的蒸發速率和微波輻照引起的較高過飽和度，大大減少了晶體尺寸。Li 等[84]通過測量誘導時間研究了微波對硫酸鈣反應結晶過程中初級成核的影響，誘導期隨著所輸入微波能量的增加而顯著減小，并表明擴散系數的增加是誘導期縮短的主要原因。Constance 等[85]的研究結果表明，微波輔助既能快速結晶谷胱甘肽，又能獲得良好的晶體質量，與室溫實驗相比，微波輔助的結晶時間縮短到原來的1/5.8。然而，目前關于微波輔助結晶的研究都是在實驗室規模下進行的，仍然缺乏工業化規模的實踐。過程放大的成本問題和大型微波結晶器的設計是微波強化手段方法在溶液結晶中應用面臨的挑戰。

此外，由于激光具有非接觸、時間和空間可控等優勢，在強化晶體成核方面也備受關注[86-87]。激光誘導成核通常使用連續激光器和納秒激光器，成核影響機制包括電磁效應如激光捕獲和克爾效應，以及納米粒子的加熱[88]。使用飛秒激光誘導產生空化氣泡，從而在溶液內部形成新的成核表面。同時，氣泡周圍的局部濃度增加，會誘導分子締合和重新定向，最終促進成核。Yuyama 等[86]研究了間歇激光照射的溶菌酶結晶過程，與對照組相比，結晶時間縮短到原來的1/20。Yu等[89]研究了飛秒激光誘導的過飽和溶液中磺胺噻唑的結晶，如圖8 所示，與自發結晶相比，聚焦飛秒激光照射可以增強結晶概率，加速成核過程。盡管激光誘導結晶已經進行了大量研究，但仍然缺少工業規模的實踐，缺少工業放大的指導原則。

圖8 不同激光條件下磺胺噻唑結晶的顯微圖像[89]

表2總結了部分溶液結晶的物理場強化策略和強化效果。

表2 部分溶液結晶的物理場強化策略及強化效果

3 添加劑策略

可溶性添加劑廣泛用于控制結晶過程，改變產品晶體的形態、尺寸、晶型和物理性質。添加劑的引入一方面改變了平衡溶解度，另一方面也影響了原溶液中的分子間相互作用，進而影響晶體的成核和生長[90]。目前常用的添加劑可以分為高分子聚合物類、離子液體、小分子化合物以及定制添加劑等[91]。高分子聚合物如環糊精、纖維素、聚乙烯醇和聚甲基吡咯烷酮等是常用的添加劑。離子液體（ionic liquid，IL）是一類由不同的陰離子和陽離子組成的鹽類化合物，對無機物和有機物有較強的溶解能力[92]。氨基酸、無機鹽、表面活性劑如十二烷基苯磺酸鈉等是常用的小分子添加劑。與結晶母體分子具有相似分子結構的添加劑稱為定制添加劑[93]。

Wu 等[94]通過實驗和分子模擬研究了4-溴乙酰苯胺和4-氯乙酰苯胺這兩種定制添加劑對甲基乙酰苯胺結晶過程影響，結果表明兩種添加劑均會降低體系界面能與成核吉布斯自由能，進而促進了甲基乙酰苯胺成核和晶體生長過程。冷卻結晶的結果如圖9所示，所選的兩種添加劑均增大了對甲基乙酰苯胺的晶體尺寸，有效促進對甲基乙酰苯胺的晶體生長。此外，Bodnár等[95]使用多庫酯鈉添加劑對甲芬那酸的成核研究，結果表明多庫酯鈉的加入促進了甲芬那酸二聚體的形成從而強化了成核。同時，多庫酯鈉存在下也加快了晶體的生長速率。Link等[96]研究發現精氨酸和亮氨酸都能增強胰島素的成核，而甘氨酸則不能促進。進一步分析表明，精氨酸的添加導致胰島素溶解度的增加，而亮氨酸和甘氨酸沒有改變溶解度。因此這種成核的增強不是由于過飽和度的增加引起的，而是由于氨基酸降低了本體溶液的表面張力，從而降低成核的高能勢壘。

圖9 冷卻結晶對甲基乙酰苯胺的晶體圖像[94]

此外，Yu 等[97]研究了三種不同的離子液體（1-乙基-3-甲基咪唑溴化物、1-乙基-3-甲基咪唑四氟硼酸鹽、1-丁基-3-甲基咪唑溴化物）對溶菌酶結晶的作用，成核誘導期結果如圖10 所示。結果表明溶菌酶在實驗條件下均為均相成核，且三種離子液體都能顯著加速溶菌酶的成核。Zhang 等[98]使用三種DNA 添加劑（小牛DNA、鮭魚DNA 和鯡魚DNA）來增強溶菌酶結晶。結果表明三種DNA的引入均能增強溶菌酶的結晶過程。如圖11所示，分子量最高的小牛DNA 對溶菌酶結晶的強化作用最顯著，形成的晶體數量最多，而鮭魚DNA 和鯡魚DNA則能產生更大的晶體。表3總結了部分溶液結晶的添加劑強化策略和強化效果。

表3 部分溶液結晶的添加劑強化策略及強化效果

圖10 有、無離子液體添加下溶菌酶結晶的誘導期變化[97]

圖11 有、無DNA添加下溶菌酶結晶的晶體圖像[98]

然而，添加劑并不總是促進晶體的成核和生長，如Han等[99]以十二烷基苯磺酸鈉為添加劑探究 了對硝酸硫胺素結晶過程的影響。結果表明，添加劑與溶質分子間存在的氫鍵和靜電相互作用抑制了成核前團簇的形成，并且添加劑阻礙了溶質分子在晶體表面的吸附從而抑制了晶體生長。Su 等[100]研究了苯酚對硫酸鈉結晶的影響，雖然苯酚降低了硫酸鈉的溶解度，但介穩區和誘導期的實驗結果均表明添加苯酚后抑制了晶體成核。此外，Tan等[101]報道了在聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和羥丙基甲基纖維素（HPMC）存在下，萘普生晶體的成核速率分別得到增強和抑制。Wu等[102]報道了PEG存在下略微促進唑沙胺晶體成核，而PVP 則抑制成核速率。Cheng等[103]的實驗結果表明，在PVP存在下4-羥甲基苯甲酸的成核和生長均受到抑制，隨著PVP 濃度的增加，抑制作用越明顯。

總之，不同添加劑對特定的晶體生長和成核過程具有不同的影響，并且添加劑在結晶過程中的作用是復雜的，完全理解添加劑在結晶過程中的作用仍然具有挑戰性。作為一種簡單有效的手段，添加劑強化結晶已經得到了廣泛研究，但是目前添加劑的使用仍然是經驗性的。隨著對添加劑影響溶液結晶過程機理的不斷深入研究，結合多種分子模擬與量子化學計算，在未來必將取得更多的研究結果。

4 模板劑策略

模板誘導成核是指晶體在有機或無機材料模板表面上的非均相成核。模板表面存在的官能團與溶質分子之間的特定分子相互作用，可能降低與晶體成核相關的界面表面能[104-105]。同時，這些相互作用會影響溶質分子向模板表面的擴散[106]。因此，表面化學是影響模板誘導成核的關鍵因素。其中，氫鍵相互作用在溶質分子的自組裝及晶體成核過程中往往起著重要作用。Caridi 等[107]使用合成沸石、鋁硅酸鹽等模板誘導了異煙酰胺在乙醇溶液中的成核，實驗表明所用模板有效減少了成核誘導期（圖12）。Chadwick 等[108]研究了乙醇溶液中對乙酰氨基酚在模板劑上的成核，如石墨、L-組氨酸、氯化鈉、α-乳糖和D-甘露醇。通過誘導期的測量評估了這些基質在強化晶體成核上的有效性。此外，溶質和模板表面的分子間氫鍵還誘導了溶質分子在溶液中形成預成核團簇，從而實現了特定晶面在模板上的定向生長。Arribas Bueno等[109]研究了非諾貝特在甘露醇、二氧化硅、微晶纖維素、羧甲基纖維素、乳糖和聚己內酯等不同基質的模板誘導結晶。模板劑存在下的成核誘導期明顯縮短，非諾貝特的誘導期從22h（無模板誘導）顯著減小到最佳條件下的15min。Verma 等[110]也研究了非諾貝特的模板誘導結晶，微晶纖維素下的成核誘導期顯著減少（從460min減少到38min）。進一步通過密度泛函理論和分子動力學模擬表明，微晶纖維素上的極性羥基與具有氫鍵受體的非諾貝特分子形成氫鍵（圖13），氫鍵相互作用有助于微晶纖維素表面上非諾貝特分子的吸附和穩定。Ouyang 等[111]等使用功能化的二氧化硅（SiO2—NH2、SiO2—COOH）進行了誘導香蘭素成核的研究。功能化二氧化硅能夠顯著提高香蘭素冷卻結晶的成核速率，誘導期從4h 縮短到20min，模板表面還提高了香蘭素晶體的生長速率。表4總結了部分溶液結晶的模板劑強化策略和強化效果。

表4 部分溶液結晶的模板劑強化策略及強化效果

圖12 異煙酰胺在乙醇中結晶的誘導期分布[107]

圖13 非諾貝特分子通過氫鍵作用在微晶纖維素模板表面吸附和穩定的時間演變[110]

此外，在降低制造成本和提高配方藥物產品功效的需求推動下，模板誘導結晶已成為藥物制劑的一種工藝強化技術得到廣泛研究[110-114]。在模板劑結晶的工業實踐中，需要既能夠調控結晶，同時又能封裝不同化學性質的藥物活性成分的生物相容性材料，這給模板劑的設計帶來挑戰?？傊?，盡管模板結晶已經得到了廣泛研究，但是模板劑的選擇并沒有明確的原則。在今后的研究中，除了考慮模板表面的化學特性，也可結合模板的材料特性如納米孔等進行研究。

5 結語

溶液結晶強化研究對于提高結晶過程效率和改善晶體產品性能等方面具有重要的理論意義和實用價值。本文系統綜述了溶液結晶的過程強化方法，通過使用限域空間、物理場、添加劑和模板劑等改變溶液結晶的內部或外部環境，可有效增強晶體成核和生長過程，快速獲得滿足不同需求的晶體產品。然而，溶液結晶是一個復雜的過程，在外場作用和引入外來物質情況下的傳遞過程、成核和生長機理及結晶動力學將更加復雜，因此需要不斷豐富和完善強化機理從而為工藝放大和設備設計提供依據。此外，雖然已經廣泛研究了溶液結晶過程的強化方法，但目前仍存在一些挑戰。例如，目前關于物理場強化結晶的研究大部分是在實驗室規模下進行的，仍然缺乏工業化規模的實踐。此外，目前添加劑和模板劑的使用和設計沒有明確的原則，大部分都基于盲目的篩選。因此，在今后的研究中需側重物理場作用下的放大策略和經濟型物理場耦合結晶器的設計開發，以及添加劑和模板劑使用的普適規則的建立與產業化應用等。此外，對于目前難以工業放大的磁場、微波、電場、激光等強化結晶手段，可以嘗試與連續微流體裝置結合，滿足強化設備的小型化和經濟性等要求。相信隨著科學技術的進步，未來將開發更多用于溶液結晶的強化方法，以獲得滿足不同需求的晶體產品。