依折麥布與海博麥布的藥品遴選實踐Δ

高 媛,王曉倩,張之晗,李從欣#

(1.河北醫科大學第三醫院藥劑科,石家莊 050051; 2.河北醫科大學第四醫院臨床營養科,石家莊 050011)

動脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease,ASCVD)患者,特別是有額外風險調節因素的增強風險者、不伴ASCVD的家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolemia,FH)患者和高低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平的患者,即使經過強化他汀類藥物單藥治療,也只有少部分患者的LDL-C達到目標水平[1-2]。2021年歐洲動脈粥樣硬化學會(EAS)實踐指南推薦,對于高危和極高?；颊?應盡早使用他汀類藥物-膽固醇吸收抑制劑聯合治療[3]。目前,臨床上應用的膽固醇吸收抑制劑主要有依折麥布、海博麥布。作為首個膽固醇吸收抑制劑,依折麥布于2002年在美國被批準上市。海博麥布作為我國首個自主研發的膽固醇吸收抑制劑于2021年上市,海博麥布的問世打破了進口依折麥布壟斷的局面。目前國內已有多個藥品遴選工具,根據不同工具的適用范圍、院內藥品目錄結構、考慮藥品的多維度特性等[4],結合河北省及院內目前的藥品評估相關要求,為遴選安全、有效、經濟、更為優質的膽固醇吸收抑制劑提供更客觀直接的依據,本研究以《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》[5]為指導,對依折麥布和海博麥布進行評估。

1 資料與方法

1.1 藥品評價與遴選評分細則

根據《中國醫療機構藥品評價與遴選快速指南》,對依折麥布和海博麥布進行量化評價?？己藘热莅?0項,總計100分。具體指標及分值:藥學特征(20分);有效性(20分);安全性(20分);經濟性(20分);醫保(5分);基本藥物(3分);貯藏條件(3分);藥品有效期(3分);全球使用(3分);生產企業狀況(3分)。其中,前4項共計80分,是藥物的核心屬性,是藥物評價的主要部分;其余6項共計20分,反映了藥物穩定性、可獲得性和國家支持情況。在10項評估內容及權重分布不變的基礎上,對部分打分規則進行了細化,包括藥劑學和使用方法、特殊人群、生產企業狀況。藥品評估指標及權重新增細則見表1[6]。

表1 藥品評估指標及權重新增細則

1.2 藥品評估資料與藥品信息的獲取

通過查閱依折麥布和海博麥布相關診療規范、臨床指南、專家共識等,分析遴選藥品的藥學特性、有效性。通過閱讀藥品說明書及檢索萬方數據庫、中國知網、維普數據庫、Embase、PubMed等數據庫,獲取依折麥布和海博麥布的安全性、貯藏條件、藥品效期等基本屬性。根據藥品外包裝是否有一致性評價字樣,通過查驗中國上市藥品目錄集和國家藥品監督管理局藥品審評中心公告,對藥品一致性評價進行判定。通過登錄藥品集中采購平臺、國家醫療保障局等政府網站,獲取同通用名、主要適應證可替代的藥品的經濟性。通過《國家醫保目錄》考察藥品的國家醫保支持相關信息,查閱《國家基本藥物目錄》判定藥品是否為國家基本藥物。從《制藥經理人》公布的世界銷量前50名和國家工業和信息化部醫藥工業百強榜的企業中獲取藥品生產企業信息。

1.3 評分結果與推薦標準

評分結果可用于劃分推薦等級,便于醫療機構引進新品種和調整已有品種。具體推薦等級及實施原則見表2。

表2 藥品量化評分與應用推薦情況

2 結果

2.1 藥學特性

2.1.1 適應證:依折麥布和海博麥布均為選擇性膽固醇吸收抑制劑。兩者均作為飲食控制以外的輔助治療,可單獨或聯合他汀類藥物用于降低總膽固醇、LDL-C和載脂蛋白B水平,治療原發性高膽固醇血癥[7-9]。2022年一項歐洲共識中指出,對于所有急性冠脈綜合征(ACS)患者,應立即啟用他汀類藥物聯合依折麥布雙重降脂治療[10]。依折麥布為臨床必需,適應證評分為3分;海博麥布療效確切,臨床需要,適應證評分為2分。

2.1.2 藥理作用:依折麥布作用部位為小腸的絨毛上皮刷狀緣,抑制吸收外源性膽固醇,并減少膽固醇向肝臟組織的轉運,從而降低肝臟中藥物濃度,增加血液膽固醇的清除[11]。海博麥布附著在小腸黏膜的刷狀緣,與腸黏膜轉運蛋白特異性結合,通過選擇性地抑制外源性膽固醇的吸收,可以降低小腸膽固醇的轉運,減少肝臟中膽固醇的儲存,從而增加血液中膽固醇的清除[12]。兩藥的藥理作用機制明確,療效確切,此項評分均為3分。

2.1.3 體內過程:(1)依折麥布服用后迅速吸收,進而結合成有活性的依折麥布-葡萄糖苷酸結合物,其原型藥、結合物的濃度分別占血藥濃度的10%～20%、80%～90%,血漿蛋白結合率分別為99.7%、88%～92%。依折麥布-葡萄糖苷酸結合物的血藥濃度達峰時間為1～2 h,依折麥布的血藥濃度達峰時間為4～12 h。依折麥布原型藥、結合物的半衰期約為22 h,由膽汁及腎臟排出,給藥量的78%隨糞便排出,11%隨尿液排泄[13]。(2)海博麥布口服后迅速吸收,主要在小腸廣泛轉化為具有藥理活性的海博麥布-葡萄糖醛酸結合物。海博麥布-葡萄糖醛酸結合物血藥濃度達峰時間為1.5 h,而海博麥布血藥濃度達峰時間為2～5 h。海博麥布及其結合物的血漿蛋白結合率分別為96.9%、94.5%。海博麥布結合物的濃度占血藥濃度的比例更高,可達86%～95%,并由膽汁及腎臟排出。海博麥布原型藥、結合物的平均消除半衰期分別為15、14 h?？诜?4C-海博麥布后,在給藥后8 d收集期內,約77%和16%的放射性物質可分別從糞便和尿液中回收[14]。綜上,依折麥布和海博麥布總體體內過程一致,海博麥布具有更高的轉化率,在體內幾乎可完全轉化為主要活性代謝產物;兩者均主要通過糞便消除,但海博麥布在尿液中的排泄量更多,海博麥布總體清除率高,藥物蓄積更少。兩藥體內過程清晰明確,各項參數完整,此項評分均為3分。

2.1.4 藥劑學和使用方法:在主要成分及輔料方面,依折麥布和海博麥布的主要成分及結構明確,但均未列出輔料,評分均為0.8分。在劑型方面,兩藥均為口服制劑,劑型適宜,評分均為2分。在給藥劑量便于掌握度方面,依折麥布推薦給藥劑量為1次10 mg,海博麥布1次10或20 mg,評分均為1分。在給藥頻次適宜性方面,兩藥均為1日1次給藥,評分均為1分。在使用方便方面,患者服用兩藥時可自行給藥,無需他人協助,評分均為1分。綜上,藥劑學和使用方法中,依折麥布和海博麥布的評分均為5.8分。

2.1.5 一致性評價:依折麥布和海博麥布均為原研藥,依折麥布由美國默沙東公司研發;海博麥布由浙江海正藥業股份有限公司研發,是我國自主研發的產品。兩藥一致性評分均為5分。

2.2 有效性

經查閱,目前國內外已有多個指南及專家共識推薦膽固醇吸收抑制劑用于高膽固醇血癥的治療,多個指南對依折麥布做出了明確的推薦,雖未有指南對海博麥布進行明確描述,但2022年1項專家共識對海博麥布進行了推薦,見表3。

表3 依折麥布與海博麥布治療指南推薦情況

《2018年AHA/ACC血膽固醇管理指南》《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》和《EAS實用指南》(2021)的推薦均表明,LDL-C高水平的極高風險患者起始治療,即考慮他汀類藥物與膽固醇吸收抑制劑的聯合應用,能夠產生良好的協同效應。

《2019年ESC/EAS血脂異常管理指南》《中國成人血脂異常防治指南(2016年修訂版)》和《國家基層糖尿病防治管理指南(2022)》等推薦,對于應用他汀類藥物最大耐受劑量后血脂水平仍不達標者、2型糖尿病患者中LDL-C水平不能達標者,應聯合應用依折麥布,從而獲得安全、有效的調脂療效。

由于海博麥布是近2年上市的新藥,并未有指南進行明確的推薦。在《基層冠心病與缺血性腦卒中共患管理專家共識2022》中建議,以動脈粥樣硬化為病理基礎的心腦共患患者,在給予他汀類藥物治療后,LDL-C水平仍難以達標者,可考慮聯合應用膽固醇吸收抑制劑(依折麥布、海博麥布)。1項多中心Ⅲ期單藥臨床研究結果顯示,對于原發性高膽固醇血癥患者,海博麥布可明顯降低其LDL-C水平,而且顯示了長期持續的降脂療效、較低的不良反應發生率和良好的耐受性[9]。此外,1項多中心、隨機、雙盲Ⅲ期臨床研究中,將高膽固醇血癥合并ASCVD等危癥患者分為兩組,在阿托伐他汀10 mg的基礎上,研究組患者1日1次加服海博麥布20 mg,對照組患者阿托伐他汀劑量增加1倍至20 mg[21]。該研究結果顯示,高膽固醇血癥合并ASCVD經阿托伐他汀10 mg治療不達標者,LDL-C水平在加用海博麥布20 mg后進一步降低16.39%,明顯優于其劑量加倍組(降低6.75%);聯合應用海博麥布10 mg組和20 mg組的患者,12周后LDL-C水平分別降低38.76%和40.11%,遠高于阿托伐他汀10 mg單用組,組間差異有統計學意義(P<0.05),但聯合應用海博麥布10 mg組與20 mg組患者之間的差異無統計學意義(P>0.05)。此外,海博麥布與依折麥布頭對頭研究結果顯示,兩藥降脂療效相當,海博麥布的不良反應發生率與安慰劑相近[22]。

綜上,依折麥布和海博麥布在LDL-C高水平的極高風險患者的降脂治療中療效較優,綜合系統評價,依折麥布有效性得分為18分,海博麥布為12分。

2.3 安全性

2.3.1 不良反應分級:(1)在依折麥布的臨床研究中,依折麥布單用或與他汀類藥物、非諾貝特聯合應用,患者對其普遍具有良好的耐受性,不良反應輕微且短暫,總體不良反應發生率、不良反應引起的停藥率與安慰劑相當。但常見的(≥1/100且<1/10)或不常見的(≥1/1 000且<1/100)藥物相關不良反應報告見于單獨應用該藥的患者,發生率高于安慰劑組,依折麥布聯合他汀類藥物組患者的常見不良反應的發生率高于單用他汀類藥物組患者。單用依折麥布的常見不良反應有倦怠、腹瀉、腹痛、胃腸氣脹;依折麥布與他汀類藥物聯合應用的常見不良反應有丙氨酸轉氨酶升高、天冬氨酸轉氨酶升高、肌肉痛、頭痛;依折麥布與非諾貝特聯合應用的常見不良反應表現為腹痛。(2)在單獨應用海博麥布20 mg治療高膽固醇血癥患者的研究中,常見的不良反應為疲乏無力,不常見的不良反應為腹部不適、胃腸道反應和頭痛等[14]。海博麥布聯合阿托伐他汀組與單用阿托伐他汀組的常見不良反應有腹部不適、血肌酸激酶升高,兩組導致研究終止的不良事件和不良反應發生率的差異無統計學意義(P>0.05)。因此,在不良反應方面,依折麥布和海博麥布癥狀輕微,無需治療,評分均為7分。

2.3.2 特殊人群:(1)依折麥布,10歲以上兒童可用,老年人可用,妊娠期婦女慎用,哺乳期婦女不可用,中重度肝功能不全患者不可用,腎功能不全患者不需調整劑量,評分分別為0.7、1、0.5、0、0和1分。(2)海博麥布,兒童患者不良反應影響尚不明確,老年人可用,妊娠期婦女慎用,哺乳期婦女不可用,評分分別為0、1、0.5和0分。海博麥布尚未在肝功能不全及腎功能不全患者中進行臨床研究,故暫不推薦用于肝功能異常及腎功能異常的患者,評分為0分。綜上,特殊人群測評,依折麥布評分為3.2分,海博麥布為1.5分。

2.3.3 藥物相互作用所致不良反應:(1)依折麥布應避免與膽酸螯合劑同時間段服用。依折麥布與考來烯胺、環孢素存在相互作用,聯合應用時應進行血藥濃度監測。依折麥布與華法林聯合應用時,建議監測國際標準化比值(INR)。目前,依折麥布與除非諾貝特外的其他貝特類藥物聯合應用的研究尚未進行,因此暫不推薦依折麥布與除非諾貝特外的其他貝特類藥物聯合應用。依折麥布此項評分為1分。(2)海博麥布與環孢素存在相互作用,聯合應用時無需調整劑量,但應監測環孢素濃度。海博麥布與華法林等其他香豆素類,或與氟茚二酮聯合應用時,應適當監控INR。因尚未建立海博麥布與貝特類藥物聯合應用的安全性和有效性研究,故暫不建議這兩類藥物聯合應用。海博麥布此項評分為1分。

2.3.4 其他安全性:依折麥布與海博麥布均禁用于對其任何成分過敏者,不良反應均可逆,無致畸性,無致癌性。此外,對于肝病活動期患者,或原因不明的血清氨基轉移酶持續升高者,不建議其與他汀類藥物聯合應用。兩藥此項評分均為2分。

2.4 經濟性

藥品經濟性得分即對藥品日均治療費用排序后賦予分值,比較的藥品范圍包括同通用名及主要適應證可替代的品種。對于FH患者,依折麥布和海博麥布的日均治療費用見表4。查閱河北省醫用藥品器械集中采購中心,依折麥布掛網銷售的生產企業有5家,分別為美國默沙東公司、湖南方盛制藥股份有限公司、北京福元醫藥股份有限公司、重慶圣華曦藥業股份有限公司、山德士(中國)制藥有限公司,日均治療費用分別為6.87、6.62、6.60、6.61和1.30元,可知美國默沙東公司生產的依折麥布日均治療費用最高,評分為1分。海博麥布同通用名藥品僅1種,日均治療費用為6.7元,日均治療費用最低,評分為5分。膽固醇吸收抑制劑除依折麥布、海博麥布外,無其他主要適應證可替代的藥品,依折麥布評分為7分,海博麥布評分為9分。綜上,經濟性評分,依折麥布為8分,海博麥布為14分。

表4 FH患者降脂藥品價格評估

2.5 其他屬性

2.5.1 國家醫保:依折麥布為國家談判藥品,屬于國家醫保乙類藥品,有支付條件限制,得分為2分。海博麥布為國家談判藥品,屬于國家醫保乙類藥品,且沒有支付條件限制,評分為3分。

2.5.2 基本藥物:依折麥布和海博麥布均不在《國家基本藥物目錄》中,評分均為1分。

2.5.3 貯藏條件:依折麥布需遮光,密封保存(30 ℃以下),此項評分為2.5分。海博麥布需遮光,密封,不超過25 ℃保存,此項評分為2.5分。

2.5.4 藥品有效期:依折麥布的有效期為36個月,評分為2分。海博麥布的有效期為24個月,評分為2分。

2.5.5 全球使用情況:依折麥布在美國、歐洲和日本均已上市,此項評分為3分。海博麥布在美國、歐洲和日本均未上市,此項評分為1分。

2.5.6 生產企業狀況:依折麥布由美國默沙東公司生產,該生產企業為世界銷量前50名制藥企業,排名為第6名,依折麥布此項評分為2.9分。海博麥布由浙江海正藥業股份有限公司生產,該生產企業在國家工業和信息化部醫藥工業百強榜中,排名為第25名,海博麥布此項評分為1.8分。

2.6 評估總分及應用推薦

經量化評分,依折麥布和海博麥布的最終得分分別為72.4和67.6分,見表5。依折麥布總分>70分,強推薦納入使用目錄或保留使用。海博麥布為我國近2年新上市的新藥,缺少臨床指南的推薦支持,全球使用情況及臨床研究量相對較低,使得總體得分略低,但其藥學特性穩定,與依折麥布療效相當,并在經濟性方面、國家醫保支持、長期用藥的安全性方面略優,最終得分并不能完全體現其優勢。醫療機構決策者應綜合考慮,以更好地滿足臨床用藥需求。

表5 依折麥布與海博麥布的藥品遴選量化評分(分)

3 討論

國內外多個指南均推薦選用選擇性膽固醇吸收抑制劑,用于高危和極高?；颊叩穆摵险{脂治療?！禘AS實用指南》(2021)指出,LDL-C高水平的極高風險患者的起始治療即考慮他汀類藥物聯合膽固醇吸收抑制劑的用藥方案?！?019年ESC/EAS血脂異常管理指南》中,對于服用他汀類藥物最大耐受劑量,血脂仍不能達標者,推薦聯合應用膽固醇吸收抑制劑。此外,《2018年AHA/ACC血膽固醇管理指南》和《中國膽固醇教育計劃調脂治療降低心血管事件專家建議(2019)》明確推薦,對于極高危、超高危風險ASCVD患者,可直接啟動他汀類藥物和依折麥布的聯合治療。2022年歐洲專家共識表明,對于所有ACS患者,可以立即啟用他汀類藥物聯合依折麥布的雙重降脂治療。作為2021年新上市的藥品,海博麥布沒有相關指南進行推薦,在最新發布的《基層冠心病與缺血性腦卒中共患管理專家共識2022》中對海博麥布降脂治療給出了指導,對應用他汀類藥物治療后LDL-C依舊難以達標者,可以考慮聯合服用膽固醇吸收抑制劑(如依折麥布和海博麥布)。在2項多中心臨床隨機對照試驗中,海博麥布均顯示了顯著的降脂效果,且安全性及耐受性良好[9,21]。

海博麥布和依折麥布藥學特性穩定,療效相當。海博麥布總體評分低于依折麥布,主要差異在于指南推薦以及在美國、歐洲、日本上市情況。作為我國自主研發的膽固醇吸收抑制劑,海博麥布在長期用藥的安全性及經濟性方面有其獨特的優勢。海博麥布與依折麥布藥物結構的差異,提高了海博麥布葡萄糖醛酸化轉化率。一項藥動學研究結果顯示,血漿中海博麥布的主要活性代謝物葡萄糖醛酸結合物占比高達97.2%[14]。海博麥布與依折麥布均主要通過糞便消除,但海博麥布在尿液中的排除比例(16.39%[14])明顯高于依折麥布(11%[13])。海博麥布總體清除率高于依折麥布,故海博麥布藥物蓄積少,長期用藥更安全。海博麥布的Ⅲ期研究[9]數據全部來源于我國患者,更貼合我國患者的降脂療效,具有更切實的臨床意義。醫療機構遴選藥品時,應綜合考慮,更好地滿足患者的用藥需求。

本研究的局限性:(1)為得到藥品評價更客觀的遴選結果,應實時更新采集信息,獲取最新的診療指南、藥品價格、醫保調整政策等,為決策機構提供更為可靠的依據。(2)在單項評分項下還需進一步明確和細化,如有效性方面,對指南和專家共識的等級劃分未提出清晰的標準,對新上市的藥品,在適應證、指南推薦、特殊人群使用等方面評分較為弱勢,有待于在今后的實踐中進一步改善。