老年彌漫大B細胞淋巴瘤(初治)臨床路徑(2023版)

江蘇淋巴瘤協作組 江蘇省老年醫學學會淋巴瘤分會 朱華淵 冷加燕 柳萍 張亞平 范磊 于亮 李炳宗 顧偉英 施文瑜

一、老年彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)(初治)臨床路徑標準

(一)適用對象

第一診斷為初診DLBCL(ICD-10:C83.3),年齡≥60歲。

(二)診斷依據

根據2022年修訂的第5版WHO淋巴組織腫瘤分類[1]。

1.臨床表現:主要表現為無痛性進行性淋巴結腫大,但也可發生于淋巴結以外的器官或組織,包括胃腸道、肝、脾、中樞神經系統、睪丸、皮膚等,腫瘤浸潤、壓迫周圍組織而出現相應臨床表現。部分病人伴有乏力、發熱、盜汗、消瘦等癥狀。

2.體格檢查:生命體征(體溫、脈搏、呼吸、心率、血壓、脈氧),一般狀況評估[身高、體質量、體表面積、美國東部腫瘤協作組(eastern cooperative oncology group, ECOG)評分],淋巴結腫大區域(包括waldeyer環),肝脾腫大情況,有無其他結外受累的病灶,貧血、出血相關體征,有無感染病灶等。

3.病理診斷:根據病人受累部位選擇合適病變組織進行活檢,病理取材以切除活檢作為首選,無法行切除活檢的病人可行粗針穿刺活檢。

(1)免疫組化常用抗體:Ⅰ級推薦CD20、CD19、CD79b、CD45、CD3、CD5、CD10、BCL-2、BCL-6、Ki-67、IRF4/MUM-1、MYC;Ⅱ級推薦CyclinD1、κ/λ、CD30、CD23、PAX5、CD138、ALK、HHV8、SOX11、P53;常規行EBV編碼RNA(EBER)檢測。BCL-2、 Ki-67、 P53、MYC、CD30必須要標明百分數。

(2)熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization,FISH)檢測(組織標本):包括MYC、BCL2、BCL6、17p-、EBER-ISH。

4.實驗室檢查:血、尿、糞常規;血清乳酸脫氫酶、尿酸、電解質、肝腎功能;人類免疫缺陷病毒(HIV)和乙型肝炎病毒等感染相關檢測。骨髓檢查:骨髓+外周血形態學、流式細胞學、染色體、免疫球蛋白重鏈/T細胞受體(immunoglobulin heavy chain /T cell receptor, IgH/TCR)重排、FISH及二代測序(骨髓累及)、骨髓活檢及免疫組化[標本需>1.6 cm,如正電子發射斷層掃描(PET-CT)顯示出骨髓侵犯,則無需做]。有中樞神經系統(CNS)淋巴瘤高危因素的病人需要進行腰椎穿刺術,完成腦脊液檢查(有條件的單位建議采用流式細胞術檢測腦脊液中的淋巴瘤細胞)及顱腦增強MRI檢查。

5.影像學檢查:建議病人在治療前、中期和終末期行全身PET-CT檢查。如無法行PET-CT檢查,可以進行頸、胸、腹部及盆腔增強CT檢查(根據臨床表現增加其他部位)。行頭顱增強MRI檢查,如考慮累及骨、腎臟時可考慮再加做相應部位增強MRI。

(三)分期及預后評估

具體詳見中國臨床腫瘤學會(CSCO)淋巴瘤診療指南(2023)[2]、彌漫性大B細胞淋巴瘤診療指南(2022年版)[3]、淋巴瘤診療指南(2022年版)[4]。

1.分期

(1)2014 Lugano分期

(2)Lugano胃腸淋巴瘤分期

2.預后評估

(1)國際預后指數(international prognostic index,IPI)

(2)美國國立綜合癌癥網絡(national comprehensive cancer network,NCCN)-IPI

(3)CNS-IPI

(四)老年綜合評估(comprehensive geriatric assessment, CGA)

CGA是一項多維度、跨學科的評估方法,它基于有效的工具來系統評估老年人功能、心理、營養、認知、社會地位及共病,從而預測老年人癌癥預后,評估治療風險,制定最佳的個性化抗癌策略[5]。多項開展中的大樣本、多中心研究正著力于明確以CGA為指導的管理效果[6-7]。簡化老年評估(simplified geriatric assessment, sGA)體系基于病人年齡、日常生活能力(activities of daily living, ADL)[8]、工具性日常生活能力(instrumental activities of daily living, IADL)[9]和老年累積疾病評定量表(cumulative illness rating scale for geriatrics, CIRS-G)[10]評分將老年DLBCL病人分為適合(Fit)、不適合(Unfit)、脆弱(Frail)3組(表1)[11]。

表1 sGA評分標準

推薦將一些簡單易行并能預測老年DLBCL生存預后的項目,如步數、握力、老年營養風險指數(geriatric nutritional risk index,GNRI)納入老年評估中以指導治療強度[12-13]。步數測定要求病人按照正常速度從起點靜止狀態開始行走6 m,中途不加速不減速,在受試者足尖越過測試起點時開始計時,在同一足尖越過測試區終點時結束計時,共行走2次,記錄行走時間,計算平均行走速度(m/s)。握力測量方法:使用彈簧式握力器,受試者直立位,雙腳自然分開,不能獨自站立的老年人可選坐位,伸肘測量,用最大力量等距收縮,雙手或優勢手各測量2次,記錄最大值,以千克(kg)為單位[14]。GNRI是一種簡單有效的營養評估指標,GNRI=[1.489×血清白蛋白(g/L)] + 41.7 × [實際體質量/標準體質量][15]。注:標準體質量采用Lorentz公式計算得出。

(五)治療方案的選擇

根據NCCN Clinical Practice Guidelines in B-cell Lymphomas(V2.2023)[16]、CSCO淋巴瘤診療指南(2023)[2]、醫院內靜脈血栓栓塞癥防治質量評價與管理指南(2022版)[17]及相關文獻[18-19]制定。若有合適的臨床研究,首選。

1.Fit病人:R-CHOP21(R:利妥昔單抗,C:環磷酰胺,H:多柔比星,O:長春新堿,P:潑尼松)×6療程是標準的一線治療方案。根據分期、危險度評分、中期療效評估結果分層治療,具體如下。

Ⅰ/Ⅱ期、無大包塊:R-CHOP21×3療程后,中期PET檢查顯示達完全緩解,繼續完成第4個R-CHOP±局部放療后隨訪。

Ⅰ/Ⅱ期、無大包塊:R-CHOP21×3療程后,中期PET檢查顯示達部分緩解,繼續R-CHOP21×(1～3)療程(共4～6療程)±局部放療,再次PET評估,若完全緩解,進入隨訪;若部分緩解或疾病進展,重新活檢,進入二線方案。

Ⅰ/Ⅱ期、無大包塊:R-CHOP21×3療程后,疾病進展,重新活檢,進入二線方案。

Ⅰ/Ⅱ期合并大包塊(≥7.5 cm):R-CHOP21×3療程,中期PET檢查顯示達完全緩解或部分緩解,繼續R-CHOP21×3療程+單獨R×2療程+局部放療;療程結束仍為部分緩解,進入二線方案。

Ⅰ/Ⅱ期合并大包塊(≥7.5 cm):R-CHOP21×3療程,中期PET檢查顯示疾病進展,進入二線方案。

Ⅲ/Ⅳ期:R-CHOP21×(2～4)療程,中期PET(或增強CT)檢查顯示達完全緩解或部分緩解,繼續R-CHOP共計6療程,6療程后再次行PET(或增強CT)評估,若完全緩解,2療程單獨R;若部分緩解,進入二線方案;若中期評估或6療程結束后評估,疾病進展或治療無反應,重新活檢,進入二線治療。

注意:(1)為減少心臟毒性,可使用脂質體多柔比星(30 mg/m2)或表柔比星(70 mg/m2)代替H(50 mg/m2)。

(2)在R-CHOP21方案中,男性病人可將R劑量加至500 mg/m2。

(3)Fit病人一線方案可考慮6×pola-R-CHP21+2×R。

2.Unfit病人一線可選方案:R-miniCHOP(僅限于無心臟合并癥病人)、R-CNOP(僅限于無心臟合并癥病人)、R-CDOP、R-GCVP、R-CEOP、R-CVP、R-GemOx。

3.Frail病人:可選R-miniCHOP、R-GemOx、R-CDOP、R-GCVP、BR、單R±局部放療、R2、R2+BTKi、挽救性局部放療等。

4.高級別B細胞淋巴瘤:可選方案R-DA-EPOCH21、R-CHOP21,若老年、虛弱病人可選R-miniCHOP。

5.預處理:為減少化療風險,對腫瘤負荷大、體能狀態差的初治病人行預處理治療:潑尼松1 mg/kg×7 d±VCR 1 mg(第1天)。

6.支持治療:粒細胞集落刺激因子(G-CSF)預防粒細胞缺乏癥、注意預防腫瘤溶解綜合征、預防性抗乙肝病毒治療[乙型肝炎表面抗原(HBsAg)或乙型肝炎病毒核心抗體(HBcAb)陽性];化療后極度乏力病人,可用氫化可的松早20 mg晚10 mg或第5天潑尼松100 mg更改為潑尼松50 mg(第5天)+25 mg(第6天)+12.5 mg(第7～8天)。

7.CNS預防:CNS-IPI高危(≥4分)病人、HIV感染、高級別B細胞淋巴瘤、雙表達淋巴瘤、原發皮膚DLBCL(腿型)、IE期乳腺DLBCL,以及腫瘤侵犯以下部位之一:硬膜外、睪丸、子宮、副鼻竇、腎、腎上腺、骨或骨髓。腰穿鞘注甲氨蝶呤和(或)阿糖胞苷4～8次?；虼髣┝考装编┻?～3.5 g/m22～4次在化療期間或結束后應用。

8.維持治療:60～80歲高危病人,可用來那度胺維持治療,10～25 mg/d,14～21 d/周期。

9.放療原則:化療完全緩解后推薦放療劑量30～36 Gy,化療后部分緩解或穩定推薦放療劑量30～40 Gy,化療后進展行挽救放療推薦劑量40～50 Gy。

10.血栓風險評估及預防治療[17]:采用Khorana評估量表進行評估(表2)。

表2 Khorana評估量表

溫馨提示:建議對靜脈血栓栓塞癥(VTE)風險評估結果為中、高風險的病人,同步完善出血風險評估。對具有 VTE 中、高風險且出血風險低的病人,推薦首選藥物預防,或藥物預防聯合機械預防。根據病人 VTE 風險分級、病因、體質量、腎功能狀況選擇藥物,包括普通肝素、低分子量肝素、磺達肝癸鈉、直接口服抗凝藥等。需針對病人具體情況確定藥物劑量、預防用藥開始時間和持續時間。

(六)標準住院日

首次入院:≤18 d;非首次入院:≤11 d。

(七)進入路徑標準

1.第一診斷為初診老年(年齡>60歲)DLBCL,疾病編碼ICD-10:C83.3。

2.當病人同時具有其他疾病診斷,但在住院期間不需要特殊處理也不影響第一診斷的臨床路徑流程實施時,可以進入路徑。

(八)檢查項目

1.必需的檢查項目

(1)實驗室檢查

①常規:血、尿、便常規+潛血、血型,外周血分類。網織紅細胞計數(合并貧血需明確原因時)。

②生化:肝、腎、心功能(需包含乳酸脫氫酶),白蛋白、尿酸、空腹血糖、血脂、電解質。

③免疫學:球蛋白及輕鏈定量、血免疫固定電泳、β2微球蛋白、淋巴細胞亞群。乙肝兩對半和丙型肝炎檢測,HBsAg或HBcAb陽性病人應行HBV-DNA定量檢測,丙型肝炎血清學陽性者應行HCV-RNA定量檢查。EBV-DNA檢測,陽性者檢測EB病毒感染細胞亞群。HIV檢測。

④其他血液檢查:ABO+RH血型、維生素B12+葉酸檢測(有貧血時)、血沉、出凝血功能、腫瘤指標[糖類抗原(CA)125,男性包括前列腺抗原全套,女性包括婦科腫瘤指標如CA153]、鐵蛋白(高于正常值時,稀釋進行絕對定量)、直接+間接Coombs、風濕3項(C反應蛋白、類風濕因子、抗O)、抗核抗體譜、甲狀腺功能。胰腺膽道占位時加做淀粉酶、脂肪酶。

(2)器械檢查:心電圖,心臟彩超,全身淺表淋巴結、腹部(肝膽胰脾、雙腎)及睪丸超聲,頸部、胸部、全腹部及盆腔CT(平掃+增強)或PET-CT。

(3)病理檢查:病變淋巴結或病變組織的活檢行常規病理形態學和免疫組織化學檢查;必要時行FISH檢查,包括MYC、BCL2、BCL6、17p-、EBER-ISH。

(4)骨髓檢查(骨髓穿刺和活檢>1.6 cm):骨髓分類、骨髓病理活檢+免疫組化、流式免疫分型。

2.可選的檢查項目

(1)考慮合并噬血細胞綜合征:檢查sCD25、NK細胞活性,細胞因子(包含INF-γ、TNF-α、IL-6、IL-10),EBV感染細胞亞群(如全血陽性)。

(2)細菌、真菌培養+藥敏:可疑感染部位分泌物培養;碳13呼氣試驗(胃、十二指腸累及)。

(3)腦脊液檢查:CNS侵犯高危人群或可疑CNS侵犯的病人(特殊部位如睪丸、乳腺、腎臟及腎上腺,結外受累部位超過3個等)行腰穿+鞘注,檢測腦脊液壓力、常規、生化、流式細胞學、腦脊液循環腫瘤DNA(circulating tumor DNA,ctDNA)、細胞因子[20]。

(4)局部增強MRI:顱腦脊髓或軟組織等部位累及時行局部增強MRI,顱腦累及高風險病人(特殊部位如睪丸、乳腺、腎臟及腎上腺,結外受累部位超過3個等)也需行顱腦增強MRI。

(5)胃鏡(可疑胃部受累者)和腸鏡(可疑腸道受累者):胃受累者建議行超聲胃鏡,建議與影像科溝通評估累及深度及穿孔風險。

(6)流式細胞學檢查(病變淋巴結或組織標本):新鮮病理組織制備成單細胞懸液,檢測腫瘤細胞是否表達κ/λ、CD45、CD3、CD5、CD19、CD20、CD10(可加BCL-2 Ki-67、PD1)。

(7)染色體核型(病變淋巴結或組織標本):新鮮病理組織制備成單細胞懸液。

(8)PCR檢測(病變淋巴結或組織標本):IgH重排。

(9)二代測序檢測(新鮮或石蠟組織標本):淋巴瘤基因篩查全套。

(10)基因表達譜或NanoString檢測細胞起源(COO)分型。

(11)ctDNA檢測 (組織、血漿、體液)。

(12)骨髓標本染色體核型、FISH及二代測序:限有骨髓侵犯,且無髓外組織標本的病人行上述檢查,檢測的具體項目同組織標本。

(九)出院標準

1.一般情況良好。

2.沒有需要住院處理的并發癥和(或)合并癥。

(十)變異及原因分析

1.治療中或治療后發生感染、貧血、出血及其他合并癥者,進行相關的診斷和治療,并適當延長住院時間。

2.若有CNS癥狀,建議行腰穿及頭顱MRI檢查,并鞘注化療藥物直至腦脊液恢復正常,同時退出此途徑,進入相關途徑。

3.一線治療反應不佳、疾病進展或復發需要選擇其他治療的病人退出路徑,進入相關路徑。

二、老年DLBCL(初治)臨床路徑表單

老年DLBCL(初治)臨床路徑具體表單見表3。

表3 老年DLBCL(初治)臨床路徑表單

主審

李建勇(江蘇省人民醫院血液科);徐衛(江蘇省人民醫院血液科);馮繼鋒(江蘇省腫瘤醫院)

編寫組成員

王春玲(南京醫科大學附屬淮安第一醫院血液科);盧旭章(常州市第二人民醫院血液科);華海應(無錫市第二人民醫院血液科);程月新(鹽城市第一人民醫院血液科);苗雨青(鹽城市第一人民醫院血液科);莊蕓(江蘇省無錫市人民醫院血液科);倪海雯(江蘇省中醫院血液科);錢軍(江蘇大學附屬人民醫院血液科);王智(無錫市第二人民醫院血液科);許景艷(南京大學醫學院附屬鼓樓醫院血液科)

執筆

朱華淵;冷加燕;柳萍;張亞平