Janus激酶抑制劑治療兒童難治性特應性皮炎二例

韓京宏 劉 紅

1山東第一醫科大學附屬皮膚病醫院,山東濟南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

臨床資料患兒1,男,4歲,身高104 cm,體重17 kg。因“面部、軀干、四肢散在紅斑、丘疹、瘙癢復發,加重一周”前來就診?；純阂荒臧肭盁o明顯誘因軀干、四肢皮膚開始出現散在的紅斑、丘疹,漸遍布全身,伴嚴重瘙癢。既往曾外用克立硼羅軟膏,口服鹽酸左西替利嗪等,效果欠佳,半年后給予度普利尤單抗治療,首月每兩周300 mg皮下注射,后每月300 mg皮下注射,初起有效,三個月后病情多次反復。否認藥物過敏史,其父親有輕度哮喘病史,妹妹亦有特應性皮炎病史。

體格檢查:系統檢查無明顯異常。皮膚科查體:全身皮膚干燥伴脫屑,頭面部、軀干、四肢皮膚散在紅斑、丘疹,表面抓痕明顯,部分呈苔蘚樣變,以四肢屈側為重,Scorad評分為59.4分(圖1a、1b)。輔助檢查:血常規示嗜酸性粒細胞比率12.50%(正常范圍:0.4%～8%),嗜酸性粒細胞計數0.94×109/L(0.02～0.52×109/L);血清總IgE 727 ku/L(0～100 ku/L),IL-1β、2、5、6、8、12、17、IFN-α等免疫細胞因子均顯著高于正常范圍;肝腎功能、血脂血糖、γ-干擾素釋放試驗(TB-IGRA)等均無明顯異常。

診斷:特應性皮炎(中重度)。治療:在取得患者及其父母知情同意后,給予烏帕替尼緩釋片(7.5 mg每天1次,口服)?；純褐委?周后,軀干皮損基本消退,僅腹部及后背有少許紅斑,面頸部紅斑仍存在,瘙癢較前明顯減輕,Scorad評分為28.1。復查血常規:嗜酸性粒細胞比率12.20%,嗜酸性粒細胞計數1.07×109/L;血清總IgE 1264 ku/L;過敏原檢測示雞蛋和堅果陽性。治療8周后,全身皮損幾乎全部消退,面頸部紅斑消退,僅余少許脫屑,再查血常規:嗜酸性粒細胞比率降至11.30%,嗜酸性粒細胞計數降至0.80×109/L;血清總IgE 降至524.4 ku/L,肝腎功能、血糖血脂、凝血功能等均無異常。

患兒2,男,12歲,身高155 cm,體重52 kg。因“軀干四肢皮疹伴瘙癢三年復發”前來我院就診?；純喝昵八闹霈F散在紅斑、丘疹,皮膚干燥脫屑,伴瘙癢,曾在當地醫院給予抗過敏治療,具體不詳,效果欠佳?；純杭捌涓赣H有過敏性鼻炎病史。本院變應原皮內試驗示花生(+)及柳樹花粉(++)陽性。初起給予口服抗組胺藥治療,略有好轉,但多次反復,夜間瘙癢加重,影響睡眠。一年后給予度普利尤單抗治療,首月每兩周300 mg皮下注射,后每月300 mg皮下注射,配合0.03%他克莫司軟膏、氫化可的松軟膏外用輔助治療,初起有效,皮疹大部分消退,瘙癢減輕,但治療3個月后周身皮疹加重,雙眼周紅腫,后續治療半年內病情多次反復,夜晚瘙癢仍嚴重。

體格檢查:系統檢查無明顯異常。皮膚科查體:面部、軀干、四肢散在的暗紅斑、丘疹,部分連接成片,全身皮膚干燥,部分脫屑,表面抓痕明顯,四肢屈側有輕度苔蘚樣變?？谇?、黏膜、甲、毛發等未見異常。輔助檢查:血常規示嗜酸性粒細胞比率9.90%,嗜酸性粒細胞計數0.97×109/L;血清總IgE 41 ku/L;血清IL-5 6.64 pg/mL;其他篩查均無明顯異常。

圖1 1a、1b:烏帕替尼治療前,頭面部、軀干、四肢皮膚散在紅斑、丘疹,表面抓痕明顯,部分呈苔蘚樣變; 1c、1d:烏帕替尼治療8周后,全身皮損幾乎全部消退,面頸部紅斑消退,僅余少許脫屑

診斷:特應性皮炎(中重度)。治療:在取得患者及其父母知情同意后,給予枸櫞酸托法替布片(5 mg每天2次,口服),同時外用克立硼羅軟膏或0.03%他克莫司軟膏等?；純褐委?周后,軀干、四肢紅斑顏色變暗,皮損及干燥脫屑面積減少,自覺瘙癢癥狀減輕。治療8周后,面部、軀干、四肢僅剩散見斑疹,瘙癢緩解,皮膚仍干燥,減藥至5 mg每天1次。復查血常規:嗜酸性粒細胞比率2.40%,嗜酸性粒細胞計數0.17×109/L,均降至正常范圍。治療15周后,全身皮損大部分消退,患兒因接觸柳絮頸部皮損稍有反復,留有暗褐色斑片?；純褐委熎陂g血清總IgE水平如下圖所示(圖3)。

圖3 患兒2治療期間血清總IgE變化示意圖

討論特應性皮炎是一種慢性炎癥性皮膚病,常伴有劇烈瘙癢、皮膚干燥、濕疹樣表現,往往和合并哮喘、過敏性鼻炎等疾病,有一定的家族遺傳傾向。該疾病在兒童中的發病率約為15%～20%,在成人中約1%～3%[1],大多數AD患者在嬰幼兒時期發病,約50%～60%的患者在出生后第一年出現皮疹,85%～90%的患者在出生后五年內發病[2]。實驗室檢查常見嗜酸性粒細胞增多,血清總IgE及免疫細胞因子水平升高[3]。AD的特點是易反復,回顧我們的兩個患者的病史,多在春季病情反復,春季環境中花粉、柳絮等致敏物質較多,易引發過敏反應,春季更應該注意AD患者的管理。

改善皮疹和瘙癢癥狀是治療AD的關鍵,緩解或消除誘發因素,減少和預防復發及并發癥,提高患者的生活質量。幾十年來,糖皮質激素、免疫抑制劑和鈣調磷酸酶抑制劑是常見的AD一線和二線治療藥物,光療如窄譜紫外線B(NB-UVB)和UVA1也被證實可以減少皮膚炎癥和控制急性期病情[4,5]。度普利尤單抗(dupilumab)是一種重組全人源單克隆抗體,拮抗IL-4和IL-13共同的受體IL-4R的α亞基[5],是唯一通過美國食品藥品監督管理局(FDA)批準應用于成人及≥6歲兒童的中重度特應性皮炎的生物制劑[6]。本文報道的兩例患兒在應用度普利尤單抗后,初始有效,癥狀得到緩解,但一段時間后病情出現多次反復。

隨著對AD發病機制的深入研究,Janus激酶-信號轉導與轉錄激活因子(JAK-STAT)信號通路上的多種Th2細胞因子,如IL-4、IL-13、IL-31等,與AD的發生發展密切相關。近年來,非選擇性JAK抑制劑(如托法替布、巴瑞替尼)和選擇性JAK抑制劑(如烏帕替尼、阿布昔替尼)都在AD的臨床試驗和治療中展現了其有效性和安全性[7]。Reich等[8]的一項3期臨床試驗中發現,在成人中重度AD中,阿布昔替尼200 mg每日1次在早期消除皮損和緩解瘙癢癥狀方面比度普利尤單抗更為有效。本文報道的患兒1在應用度普利尤單抗7個月后,面頸部皮損仍未見好轉,但應用烏帕替尼2個月后,面頸部紅斑基本消退,陳教全等[9]和Licata等[10]也曾報道JAK抑制劑治療度普利尤單抗抵抗的面頸部AD案例。綜上所述,JAK抑制劑的發展和應用,為AD患者提供了治療新的希望。