肝臟、直腸早期同時性多原發癌1例

付渤鈞,張赟鑫,王少妍,張海山

(吉林大學中日聯誼醫院 胃腸外科,吉林 長春130033)

多原發癌( multiple primary cancer,MPC)是指同時或先后在患者體內發生兩種或兩種以上的多原發性惡性腫瘤[1],根據診斷時間的差異,將MPC分為同時性MPC與異時性MPC,其中同時性MPC極為少見[2]。MPC的發病機制及病因復雜,給MPC的診斷及治療帶來很大困難[3]。吉林大學中日聯誼醫院近期診治了1例典型的肝臟并直腸早期同時性MPC病例,現報道如下。

1 臨床資料

患者男,58歲,因“體檢發現直腸腫物4 d”入院。腸鏡示:直腸下段離肛緣4 cm處見一個菜花樣腫物,大小約1.5 cm×1.5 cm。腸鏡病理:(直腸)腺癌?；颊咦允黾韧眢w狀況良好,無基礎疾病,否認乙肝/丙肝病史、肝硬化、脂肪肝及煙酒史。體格檢查:肝脾未觸及,直腸指診:患者處膝胸位,肛周皮膚色澤未見異常,肛門口緊張度尚可,進指約距肛門4 cm觸及一個菜花樣腫物,大小約1 cm×2 cm,表面不規則,活動度差,觸之易出血,退出后指套可見染血。實驗室檢查示AFP 42.7 ng/mL,TBIL 31.5 μmol/L,DBIL 5.67 μmol/L,IBIL 25.85 μmol/L,其余腫瘤標志物及血化驗指標(CA125、CA199、CEA等)結果均處于正常范圍內。全腹增強CT結果示:①肝右前葉下段占位,考慮原發性肝細胞肝癌可能性大。②直腸下段占位,不除外惡性,請結合鏡檢及MR檢查(圖1)。普美顯結果示:肝右葉前下段占位,考慮原發性肝癌可能性大(圖2)。結合臨床診斷及術前輔助檢查,診斷為“直腸惡性腫瘤、肝占位”。經肝膽胰外科會診后于靜吸復合麻醉下行腹腔鏡下直腸癌根治術+肝腫物切除術,會診醫生結合術中情況表示不除外轉移瘤的可能。術后病理示:①(直腸腫物)中分化腺癌(大小1.6 cm×1.0 cm×0.7 cm) PTNM:T2N0Mx,免疫組化:Her-2(3+),Ki-67(70%+),MLH1(+),MSH2(+),MSH6(+),P53(80%+),PMS2(+)。②(肝腫物)中分化肝細胞癌(大小2 cm×1.7 cm×1.3 cm) 可見微血管癌栓(<5個) MVI:M1,免疫組化:AFP(+),Arginase-1(+),CD10(散在+),CD34(血管+),CK7(+),GPC-3(+),GS(+),HSP70(+),Hepatocyte(+),Ki-67(50%+)(圖3、4)。術后5周入肝膽胰外科行經導管肝動脈栓塞術,靜點替雷利珠單抗抗腫瘤綜合治療。術后約3個半月復查CT示肝術后,肝內多發轉移性病變(圖5)。行超聲引導下肝穿刺活檢術,穿刺病理回報:穿刺肝組織見少許分化差的癌。遂行經皮肝固有動脈栓塞術,術后口服侖伐替尼,隨訪5個月,患者繼續口服藥物治療,體重下降10 kg。

圖1 患者術前查腹部增強CT可見肝占位(箭頭所示處)圖2 患者術前普美顯動脈期可見強化及肝膽期瘤周不光整(箭頭所示處)

圖4 患者術后肝腫物免疫組化(×40倍)A:AFP(+);B:Arginase-1(+);C:Hepatocyte(+)

圖5 患者術后約3個半月復查腹部增強CT見肝內多發轉移性病變(箭頭所示處)

2 討論

MPC基于單個原發瘤確診時間點上的不同而進行分類,同時確診或間隔小于6個月的被稱為同時性MPC,超過6個月的為異時性 MPC[4]。MPC的好發部位與腫瘤發生、分布情況以及患者生存環境有關。臨床上以同一器官居多,其次為同一系統器官或成對器官,不同組織來源的器官占比相對較少。在日本,多原發癌好發于消化系統、泌尿生殖系統、呼吸系統。在我國,MPC以消化系統最為多見,其次為頭頸部、肺部、乳腺和甲狀腺。各地區首發癌與次發癌的常見部位不同,我國首發癌以結直腸癌的發生率最高,乳腺癌其次;次發癌則以肺癌的發生率最高,結直腸癌次之[5]。異時性多原發癌常見于初發腫瘤后的1～3年,與腫瘤的復發或轉移時間相似[3]。因此,臨床醫生不僅要掌握腫瘤復發轉移的規律和部位,也要加強對MPC的認識,讓患者得到更精確的診斷和治療。

MPC的發病機制尚不明確[3]。從基因角度來看,有報道稱先天性腫瘤易感人群中有5%～10%的腫瘤發生率[6]。如與抑癌基因BRCA1和BRCA2的突變有關遺傳性乳腺卵巢腫瘤綜合征(HBOC),以及和錯配修復基因MSH2、MSH6、MLH1、PMS1和PMS2的突變有關遺傳性非息肉性結直腸腫瘤綜合征(HNPCC,又稱Lynch綜合征),這些患者容易發生MPC[7-8]。與之相似類型的疾病還有BRCA1相關蛋白(BAP1)變異相關腫瘤綜合征、遺傳性彌漫性胃癌綜合征(上皮細胞鈣黏蛋白變異)、Li-Fraumeni綜合征[腫瘤蛋白P53(TP53)變異]等[5]。KOTNIS等[9]對吸煙與MPC的關系進行了一系列的研究,結果發現,吸煙以及TP53、人類X射線交叉互補修復基因(XRCC1)、微粒體環氧化物水解酶(MEH)基因的多態性是與煙草相關的多原發癌發生的主要風險因素。所以,對于有腫瘤家族史或腫瘤呈多發、早發的病人,通過基因檢測,可以更好地識別出 MPC的高風險人群,從而實現早期診斷和治療。

此外,MPC的發生還可能與患者的免疫水平下降、生活習慣(如吸煙與飲食習慣等)、病原體感染以及個體內分泌因素有關[10-12]。人體的免疫系統可以通過多種方式來抑制腫瘤細胞的生長,或是將其消滅,提高機體免疫系統的功能可以極大的減少腫瘤的發生和進展;相反漿細胞骨髓瘤病人對 MPC的易感性也因其人群免疫功能異常而相應增高[13]。此外,外源性致癌因子對 MPC的遠期影響也是導致 MPC發病的重要原因。吸煙與呼吸、泌尿和消化道腫瘤有關。吸煙者發生 MPC的危險性較高,特別是首發癌出現后沒有戒煙的病人[14]。很多癌癥都和不健康的飲食習慣有關。如果長期高鹽高脂飲食,則會增加胃癌、食管癌、大腸癌等疾病的發生,并且患 MPC的幾率也會更高。有研究表明[15],胃黏膜相關淋巴瘤在胃癌病人中的發病率相比于比其它腫瘤明顯較高,這可能是因幽門螺桿菌(HP)感染而造成的。人乳頭瘤病毒(HPV)除了會增加子宮頸癌和陰莖癌的發病率,還會導致食管癌和鼻咽癌的發生[16]。這提示 MPC病人應盡可能降低病原體等外來致癌因子的蓄積。此外,因機體免疫力下降及致癌因子積累,MPC發病率一般隨年齡增加而增加,但首發癌發病年齡較輕者,其遠期 MPC發生率相對更高。女性的生殖系統和乳房都是雌激素的靶器官,是多原發腫瘤易出現部位[3]。有學者提出[17],胰島素作為一種促進腫瘤細胞增殖的生長因子,在人體內存在突變或腫瘤細胞時,其致癌風險將因胰島素而增大[18]。

在首發腫瘤治療后5年內出現 MPC的幾率最高,以前3年為著。術后的常規復查與定期隨訪對于發現腫瘤的復發與轉移以及發現 MPC具有重要意義[19]。對有 MPC危險因素的腫瘤病人,在術后的2年內,每半年做1次PET-CT或全身CT檢查,以后每年檢查1次[20]。MPC多見于泌尿生殖系統、消化系統、呼吸系統以及頭頸部,在后續的隨訪中需特別留意。若發現可疑病變,需要及時進行活檢,如果確診為MPC,則應在綜合考慮后盡可能予以手術徹底切除。

MPC尤其需要與原發腫瘤合并轉移灶相鑒別。如結直腸癌肝轉移在臨床中較為常見,約20%～25%的結直腸癌病人在確診時已發生肝轉移,而在手術后仍有約50%的結直腸癌病人發生異時性肝轉移[21-22]。所以在診斷上,由于肝轉移是直腸癌最常見的轉移瘤類型,且兩種臟器同時發生原發性腫瘤的幾率過低,故臨床醫生在接診直腸癌伴有肝占位的患者時,常根據臨床經驗考慮該肝占位為直腸癌轉移性腫瘤,而不會優先考慮其為直腸癌合并原發性肝癌的MPC情況,從而增加了誤診的可能性,但結合患者的病史、影像學、實驗室檢查等信息有助于肝臟原發腫瘤與轉移灶的鑒別,對患者的治療有一定的指導意義。

肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)的常見危險因素包括乙型病毒肝炎/丙型病毒肝炎感染、過度飲酒、非酒精性脂肪肝等[23]。常規肝細胞肝癌CT、MRI掃描表現為肝內多發或單發的結節、腫塊,典型肝細胞肝癌動態增強掃描病灶呈快進快出表現,而轉移瘤的“牛眼征”及環形強化較為多見。對于原發性肝癌診斷價值較高的普美顯(gadolinium-ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaaceticacid,Gd-EOB-DTPA)最大優勢在于其肝膽期的特異性影像表現,肝膽期瘤周低信號指的是在肝膽期腫瘤外周出現楔形、火焰狀或片狀的低信號區。因此,在肝膽期行普美顯增強磁共振(EOB-MRI)能夠清晰的顯示病灶邊界,大大提高了對病灶的顯示以及診斷能力。而且HCC 的大體分型與腫瘤的生物學行為、腫瘤微環境、病理及預后均有相關性,非結節型 HCC較結節型HCC更容易形成肝內轉移和門靜脈癌栓。有研究發現,合并微血管侵犯(microvascular invasion,MVI)的HCC在 EOB-MRI 肝膽期出現瘤周低信號有可能提示更差的病理學分級,腫瘤的大體分型(非結節型)、腫瘤邊緣不光滑和肝膽期瘤周低信號是MVI的獨立預測因素[24-25]。因此CT和MRI等影像學檢查不僅能夠幫助對MPC進行診斷,而且可以幫助判斷患者的臨床病理特征,以指導治療。結合本例患者,術前發現患者直腸癌伴肝占位,且患者否認曾有乙肝/丙肝、肝硬化、脂肪肝病史及煙酒史等原發肝癌的危險因素,臨床醫生易依靠經驗將此肝占位診斷為肝轉移瘤。此患者經過腹部增強CT、肝臟普美顯、及消化系統腫瘤標志物篩查后,結合影像檢查符合肝細胞肝癌典型的強化方式,可見腫瘤邊緣不光滑而未見肝轉移瘤典型的“牛眼征”表現,同時患者AFP升高、CEA正常,該患者影像學資料及實驗室檢查均支持原發肝癌的診斷,因此該患者術前考慮為直腸癌合并原發性肝癌可能性大,這與術后病理結果相符(圖3-4),而且病理報告可見HCC存在MVI(圖3C),這也與普美顯可見腫瘤邊緣不光滑相符(該征象提示肝腫物可能存在MVI)(圖2-3),因此該患者確診為少見的直腸、肝臟同時性MPC。

就本例而言,該患者在結合術前情況考慮直腸癌合并HCC后,行直腸癌根治術及肝腫物切除術,患者術后病理示直腸腫物及肝腫物都處于早期癌階段,并于術后根據病理結果行經導管肝動脈栓塞術及靜點替雷利珠單抗的抗腫瘤綜合治療。因此從分期角度,該患者的預后理論上相對較好,但患者仍在術后3個月發生大面積肝轉移(圖3、4),這與后者MPC預后差的觀點相符。這也提示MPC與單發癌在治療上可能仍有區別。該例患者從腸癌角度不存在高危因素,預后相對較好,然而從肝癌角度,雖然分期較早,但存在MVI,是肝癌復發的危險因素之一。

隨著新一代分子測序方法的開展,明確多原發癌的特征性基因表達,可以針對其特有的分子靶點進行更明確的靶向治療。