蠲毒化濁益腎湯預防年輕乳腺癌化療相關卵巢功能損傷的臨床研究

殷華芳 沈偉生 邵清 吳群英 單海琳 蘇瑛 周斌 趙韜 朱索宇

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤, 占所有新診斷腫瘤的30%。近年來, 中國女性乳腺癌發病率和死亡率顯著增高, 已成為影響女性健康的重要問題［1］。乳腺癌發病年齡日趨年輕化, 據統計, 我國乳腺癌平均發病年齡較歐美國家小近10 歲［2］, 年輕乳腺癌患者約占全部乳腺癌患者的20%。在＜40 歲的年輕乳腺癌患者中, ＞40%患者有生育愿望［3］?；熥鳛槿橄侔┑闹匾委煼椒? 療效確切, 但其可造成卵巢功能不同程度的損傷。在女性生殖系統中, 卵巢是對化療方案的細胞毒性作用最敏感的器官。乳腺癌常用化療藥物中, 以烷化劑類的卵巢毒性最大, 其次為鉑類、蒽環類［4,5］。卵巢功能損傷導致的閉經、不孕、性功能障礙等問題嚴重影響患者的生活質量及心理健康。因此, 在抗腫瘤治療的同時, 需關注和保護患者的卵巢功能和生育力［6］。然而, 目前國內外尚未有預防化療相關卵巢功能損害和生育力下降的標準方法, 也缺乏確切有效的治療手段。因此, 尋找卵巢功能的保護措施、預防卵巢功能損傷的發生以及降低其嚴重程度、保留患者的生育功能是臨床亟待解決的問題。本研究主要探討江蘇省名中醫沈偉生經驗方蠲毒化濁益腎湯在預防年輕乳腺癌化療相關卵巢功能損傷的療效, 報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2021 年10 月～2022 年9 月于南通大學附屬江陰醫院腫瘤中心及乳甲外科治療的經病理確診的年輕乳腺癌患者63 例。納入標準：①需接受全身化療, 經病理確診的女性乳腺癌患者；②年齡18～45 歲；③治療前月經規律≥3個月, 性激素水平及卵巢儲備功能無異常；④卡氏功能狀態量表(KPS)評分≥70 分；⑤預計生存期＞24 個月；⑥肝腎功能、血常規基本正常；⑦自愿簽署知情同意書。排除標準：①對研究藥物的任何成分有過敏反應者；②既往有腫瘤治療史；③有活動性的嚴重感染；④妊娠、哺乳期婦女；⑤研究者判定不能參加本研究的其他情況。將患者采用隨機數字表法分為治療組(31 例)和對照組(32 例)。兩組一般資料比較, 差異無統計學意義(P＞0.05), 具有可比性。見表1。本研究經過江陰市人民醫院倫理委員會批準。

表1 兩組一般資料比較［n(%)］

1.2 治療方法 所有患者入組后均接受6～8 個療程的全身化療, 如患者難以耐受或≥3 級的劑量限制性毒性, 將化療減量或停止。對照組為單純化療, 治療組在首次化療開始聯合蠲毒化濁益腎湯口服治療, 直至化療結束。蠲毒化濁益腎湯具體藥物如下：土茯苓30 g,王不留行15 g, 枸杞子15 g, 炒菟絲子15 g, 覆盆子15 g,車前子10 g(包煎), 槲寄生15 g, 六月雪20 g, 紅景天20 g, 鹿角膠10 g(烊化), 雞血藤30 g, 懷山藥30 g, 臨證酌情加減。中藥均由南通大學附屬江陰醫院中藥房提供, 1劑/d, 水煎400 ml, 分2次溫服。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 月經情況 自化療開始每個月隨訪患者月經情況, 隨訪至化療后1 年。比較兩組患者閉經發生率以及閉經患者化療后閉經發生時間。月經的臨床評價指標：①月經周期判定標準：a.月經周期正常：月經周期(28±7)d；b.月經周期不規則：月經周期完全無規律或周期＜21 d 或＞35 d；c.閉經：停經時間≥6 個月。②經量判定標準：a.月經過多：自覺經量多, 影響生活質量；b.月經減少：自覺經量較以往減少, 點滴狀。

1.3.2 圍絕經期癥狀 觀察兩組患者圍絕經期相關癥狀：血管舒縮功能異常(潮熱出汗、心慌、頭暈等)；精神神經系統(失眠煩躁、抑郁、緊張、激動等)；泌尿生殖道萎縮癥狀(性交干痛、尿失禁、尿頻、尿痛、缺乏性欲等)；軀體癥狀(感覺麻木、疲倦乏力、肌肉關節痛等)。圍絕經期癥狀評估方法：采用Kupperman絕經指數評估。

1.3.3 E2、FSH 水平及低AMH 發生率 在患者化療前、化療后6 個月測定血清雌二醇(estradiol, E2)、促卵泡激素(follicle-stimulating hormone, FSH), 化療后1 年觀察低AMH 發生率(即AMH＜0.4 μg/L)。

1.4 統計學方法 采用SPSS25.0 統計學軟件對數據進行處理。計量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t 檢驗；計數資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組化療后月經情況比較 治療組化療后月經正常率29.03%, 月經減少率54.84%, 閉經率16.13%；對照組化療后月經正常率12.50%, 月經減少率43.75%,閉經率43.75%。兩組化療后月經變化情況比較差異有統計學意義(P＜0.05)。治療組閉經患者化療后(4.40±1.14)個月發生閉經晚于對照組的(2.50±0.94)個月, 具有顯著性差異(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組化療后月經情況比較［n(%)］

2.2 兩組化療后圍絕經期癥狀比較 化療后, 治療組22.58%患者出現圍絕經期癥狀, 對照組50.00%患者出現圍絕經期癥狀；兩組化療后有圍絕經期癥狀患者占比有統計學差異(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組化療后圍絕經期癥狀比較［n(%)］

2.3 兩組化療前后血清E2、FSH 水平及化療后1 年低AMH 發生率比較 化療前治療組和對照組血清E2［(49.65±15.27)pg/ml VS(46.06±12.99)pg/ml］、FSH［(6.15±1.78)U/L VS (5.93±1.55)U/L］比較均無統計學差異(P＞0.05)?；熀? 個月治療組血清E2水平為(27.01±7.89)pg/ml, 血清FSH 水平為(21.94±10.54)U/L；對照組血清E2水 平 為(19.64±8.55)pg/ml, 血清FSH水平為(32.91±17.81)U/L。治療組血清E2下降水平少于對照組, 血清FSH 上升水平少于對照組, 差異有統計學意義(P＜0.05)。治療組化療后1 年低AMH發生率35.48%(11/31), 對照組化療后1 年低AMH 發生率62.50%(20/32), 兩組比較差異具有統計學意義(χ2=4.598, P=0.032＜0.05)。見表4。

表4 兩組血清E2、FSH 及低AMH 發生率比較［ ±s, n(%)］

表4 兩組血清E2、FSH 及低AMH 發生率比較［ ±s, n(%)］

注：與對照組比較, aP＜0.05

組別 例數 E2(pg/ml) FSH(U/L) 化療后1 年低AMH化療前 化療后6 個月 化療前 化療后6 個月對照組 32 46.06±12.99 19.64±8.55 5.93±1.55 32.91±17.81 20(62.50)治療組 31 49.65±15.27 27.01±7.89a 6.15±1.78 21.94±10.54a 11(35.48)a t/χ2 1.006 3.553 0.524 2.963 4.598 P 0.318 0.001 0.602 0.004 0.032

3 討論

化療是乳腺癌的重要治療手段之一。盡管化療在提高患者生存率方面的作用不可否認, 但化療引起的性腺毒性亦是關乎絕經前乳腺癌女性健康的一個重大問題?；熆赡軐β殉矁确置诤蜕彻δ墚a生負面影響, 出現閉經、不孕癥、性功能障礙等卵巢早衰癥狀,從而影響患者的生活質量。此外, 卵巢功能不全女性罹患心血管疾病、骨質疏松癥和性欲減退的風險隨之增加［5］。

化療藥物對卵巢功能的損傷表現為不同生長階段的卵泡丟失, 尤其是原始卵泡的顯著減少?；熀舐殉彩Ｓ嗟脑悸雅輸的恐苯記Q定了之后的卵巢生殖壽命。保護生育力的重點在于避免或減少化療藥物對原始卵泡的損傷, 具體損傷機制目前尚未明確, 主要存在以下兩種假說：激活卵巢細胞的死亡途徑和原始卵泡的過度激活［7］?；熕幬飳β殉补δ艿膿p傷程度一般取決于化療藥物的種類及相對應的靶細胞類型。乳腺癌有多種化療方案, 其中烷化劑對卵巢毒性最大, 可引起廣泛的器官損傷和大量的卵泡破壞, 其特征在于卵母細胞和體細胞的凋亡性死亡。越來越多的證據表明,除了化療藥物對卵泡器官的直接毒性作用, 還有一些額外的機制在化療誘導的卵巢損傷/衰竭的發展中發揮作用［8］。

對于絕經前乳腺癌患者, 如何準確評估和預測化療后卵巢功能對于未來生育能力和臨床決策至關重要。因血清AMH 水平與卵巢中卵泡的數量和質量具有相關性, 并且在月經周期中波動較小, 近年來在生殖醫學領域中成為優于年齡、E2、FSH 和抑制素B 的反映卵巢儲備的最佳指標。血清AMH 因其高靈敏性和穩定性,目前已成為生殖醫學領域反映卵巢儲備功能的首選生化指標, 是化療后卵巢儲備減少以及預測乳腺癌化療后月經恢復的最早和最可靠的指標。育齡期女性血清AMH 值越高, 提示生育能力越強。若AMH＜0.4 μg/L,則提示卵巢儲備功能衰竭。

化療相關卵巢損傷的機制復雜多變, 目前國內外尚未有預防化療所致卵巢功能損害和生育力下降的標準方法。美國臨床腫瘤協會和歐洲醫學腫瘤協會建議將卵泡、卵巢組織或胚胎冷凍保存作為絕經前化療女性生育力保護的治療方案。然而, 這些方法復雜、昂貴、耗時長, 對于急需化療或單身患者并非最優選擇, 且這種方法僅可保留患者生育功能而無法真正預防早發型原發性卵巢功能不全(POI)的發生。有研究指出, 化療期間聯合使用促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)對卵巢儲備功能具有保護作用［9,10］, 但大樣本的隨機對照研究較少且尚存爭議［11,12］。且多項研究的觀察終點均定義為閉經, 缺乏針對卵巢生育能力儲備指標的數據支持, 故化療聯用GnRHa 是否可以保留年輕患者的生育能力仍存在爭議, 不應成為乳腺癌患者保留生育能力的一線選擇。此外, 尚有干細胞技術［13］、細胞凋亡抑制劑、自由基清除劑［14］等具有卵巢功能保護作用的相關報道, 但目前尚處于探索階段,研究甚少, 有效性和安全性有待進一步驗證, 暫不宜臨床推廣。

中醫學中無“卵巢功能不全”的記載, 根據其病機及證候, 可歸屬于“經水過少、后期”、“閉經”、“不孕”等范疇。腎為先天之本, 藏精, 主生殖, 腎氣、腎精的充盛與否在女性月經和生育中起主導作用, 協調“腎-天癸-沖任-胞宮”, 主宰著天癸的至與竭、沖任二脈的盛與衰、月經的行與止。古今醫家認為, 本病以腎精虧虛為要, 重視從腎肝脾論治。國醫大師夏桂成創立了“心-腎-子宮軸”理論, 提出了從心論治的獨到見解。中醫藥可緩解改善化療相關卵巢功能不全的臨床癥狀?，F代藥理學研究表明, 部分單味中藥具有卵巢保護作用, 菟絲子提取物黃酮具有雌激素樣活性, 增強卵巢FSH/促黃體生成素(LH)受體功效；活血藥物則能抗血栓形成, 改善微循環, 增強機體免疫功能；補腎藥能興奮下丘腦-垂體-性腺系統, 改善內分泌, 配合豐富血液供應從而促進排卵, 改善卵巢功能。中醫藥對化療前如何預防卵巢功能減退報道少見。

本臨床研究所運用的蠲毒化濁益腎湯源自江蘇省沈偉生名中醫的經驗方。沈偉生名中醫認為, 化療相關卵巢功能不全的病機為：癌毒、藥毒侵蝕, 瘀濁毒邪戧沒天癸, 損傷肝腎, 腎氣不足不能司膀胱開合, 致使化療藥物無法及時排出。腎虛失于對“腎-天癸-沖任-胞宮”的調節和驅動, 從而導致“經水早斷諸證”(卵巢早衰)的形成。治療應以蠲毒化濁、益腎填沖通癸為治則。方中, 土茯苓排毒除濕, 六月雪清熱解毒、利濕通絡, 兩藥蠲毒化濁為君；枸杞子滋陰益腎,菟絲子益腎、護肝、補脾, 覆盆子益腎固精養肝, 三藥據現代藥理研究顯示兼具促排卵作用；鹿角膠補肝腎、益精血, 四藥為臣以補腎填精固沖；紅景天益氣活血、抗輻射, 雞血藤補血行血、通經活絡, 懷山藥補脾、養肺、固腎、益精, 槲寄生祛風濕、補肝腎, 諸藥為佐,健脾益肺以助腎；王不留行活血通經、利尿通淋, 車前子清熱利尿、滲濕通淋為使。諸藥與化療同步應用,固腎益精兼以護肝健脾益肺, 共同完成清熱毒、祛濕濁、填精固沖、通經活絡、“未病先防”之功效。本方以中醫辨證施治理論為指導, 同時結合單味中藥及復方的現代藥理學研究結果選藥組方, 體現了中西醫結合的治療理念。

綜上所述, 在年輕乳腺癌患者化療期間預防性使用蠲毒化濁益腎湯, 可減少月經紊亂、閉經的發生率,減少患者圍絕經期相關癥狀的發生率及血清低AMH發生率, 抑制血清E2下降及FSH 上升, 保護卵巢儲備功能, 從而達到生育力保存的目的, 具有一定的臨床應用價值, 值得進一步推廣。