基于rs-fMRI的腦默認模式網絡研究進展

呂靜,張儀,韓英妹,李一杰,胡賽琴,王豐

默認模式網絡(default-mode network,DMN)概念是由圣路易斯華盛頓大學(Washington University in St Louis)Raichle教授[1]首次定義的。1997年Shulman等[2]首次發現人類大腦皮層中有一組區域在執行任務時其活性持續降低,而在安靜休息時其活性明顯增強,最重要的發現是它們在各種任務中均表現為持續低活性?；谶@一重要發現,研究者們對此產生了極大的興趣,開啟了對DMN的研究之路。筆者分別對Shulman等[2]在1997年發表的文章(Common Blood Flow Changes across Visual Tasks: II.Decreases in Cerebral Cortex)及Raichle教授[1]2015年發表的文章(The Brain’s Default Mode Network)進行了文獻相關檢索,發現基于這兩篇文獻衍生了系列DMN研究文獻,突出了DMN在人腦網絡功能研究中的重要地位和前沿性(圖1～2)。

圖1 檢索文獻The Brain’s Default Mode[1]的關系網圖。 圖2 檢索文獻NetworkCommon Blood Flow Changes across Visual Tasks: II.Decreases in Cerebral Cortex[2]的關系網圖(均檢索于2022年11月13日,獲得1995-2021年的相關文獻信息)。

獲取DMN的方法最初是利用PET技術,發展至今,研究者們大多利用腦電圖(electroencephalography,EEG)技術、腦磁圖技術(magnetoencephalograph,EMG)及無輻射無創性的靜息態功能磁共振成像(rs-fMRI)技術為主要研究工具。多模態研究能夠對各種檢查方法取長補短,是未來探索腦功能網絡的重要方式。目前,在神經影像領域,研究的熱點有向靜息態轉變的趨勢[3],本綜述重點關注在rs-fMRI技術下展開的對DMN的研究?；谌四X網絡系統的復雜性,對DMN的研究也一直不斷擴展,本文將從5個方面進行概述。

DMN的rs-fMRI研究機制

1.傳統研究機制

傳統的MRI技術在不斷探索中逐步更新,開發了血氧水平依賴功能性磁共振成像(BOLD-fMRI)技術。包括任務態(task-based)和靜息態兩種模式。相較于經典的task-fMRI,rs-fMRI揭示了不同的靜息狀態網絡、網絡特定的功能及不同的空間屬性[5]。以下簡述3種基于rs-fMRI的最常用于DMN的功能連接(function connectivity,FC)分析方法。

基于種子點的分析(seed-based analysis)方法:在DMN研究中利用先前經驗一般把后扣帶回皮質(PCC)設為種子點或感興趣區域(ROI),通過該種子點與全腦中所有其他體素的線性相關性進行分析[6]。Lang等[7]應用該方法做了帕金森病(Parkinson’s di-sease,PD)患者輕度行為障礙(mild behavioral impairment,MBI)的皮質體連通性研究,發現較高的MBI評分與左側尾狀頭與背側前扣帶皮層和左側額中回的較低連接之間存在關系。較高的MBI認知評分還與右尾狀頭與前扣帶皮層、楔前葉和左側緣上回的連接性降低以及與左海馬體和右小腦半球的連接性增加有關。

獨立成分分析(independent component analysis,ICA)法:ICA是利用數學算法將全腦體素的信號分解成空間和時間上相互獨立的成分[8]。Venkataraman等[9]使用ICA從fMRI數據中提取了包括DMN在內的功能網絡,研究腦功能網絡與艾滋病毒感染患者睡眠質量的相關性,發現DMN等網絡與匹茲堡睡眠質量指數(Pittsburgh sleep quality index,PSQI)合并后顯示出更高的擬合度,表明在睡眠不佳時DMN等腦功能網絡會發生改變,并可通過PSQI評分來衡量。

基于圖論理論(graph theory)的分析方法:圖論理論是一種建立人腦內部復雜網絡功能數學模型的分析方法,主要研究節點和邊的關系[10]。通過對大腦連接進行全面的圖論分析,對DMN網絡的構建及網絡交互進行探索[11]。Xu等[12]使用圖論理論研究主觀認知下降(subjective cognitive decline,SCD)的腦功能連接,選擇的共識連接和判別性節點圖指標主要分布在前額葉和額葉皮質以及皮質下區域,對應DMN和額頂葉控制網絡(frontal parietal control network,FPN)、節點效率和節點最短路徑在所選節點圖指標中表現出最顯著的判別能力。

2.聯合中醫針刺研究機制

針刺是中醫的一種治療手段,以人體穴位為載體。腧穴是人體穴位的總稱,位于人的體表并與經絡臟腑相連接。腧穴可劃分為十四經穴、奇穴和阿是穴。針刺不同穴位功效作用各不相同,這就產生了經穴效應特異性[13],也是針刺科研的重點。隨著rs-fMRI技術的成熟,很多學者利用針刺腧穴引起腦效應發生改變的機制,包括對腦網絡的調節,對不同疾病或健康人進行一系列的研究,均取得了一定的成果。有學者運用電針刺三陰交穴,對女性經前期綜合征(premenstrual syndrome,PMS)患者進行治療,發現針刺可以對患者異常DMN進行調節,從而起到治療作用[14]。也有學者研究發現針刺對功能性便秘(functional constipation,FC)患者DMN的功能連接也有顯著的調節作用,特別是角回和楔前葉的功能連接,認為其可能是針刺治療FC起效的部分中樞機制[15]。目前,中醫針刺聯合研究的廣度及深度較傳統研究有一定差距,日后仍需要大力發展,為臨床及科研提供中醫思維。

DMN結構及功能

DMN被喻為一種“暗”能量。既往已有大量研究證實在任務執行中該網絡間的信息傳遞較微弱,不起主要作用;然而在無任務狀態下,即人在靜息狀態下,如閉眼休息、安靜思考或走神時,DMN網絡間信息的傳遞顯著提高,DMN此時是起主要作用的[16],這就是“暗”的體現。DMN實際上是一組功能連接密切,以解剖位置定義的大腦區域集合。對其解剖結構的認識隨著研究的深入而不斷完善,最早發現在任務狀態下,活動減少的腦區幾乎總是包括后扣帶回(posterior cingulate,PCC)和相鄰的楔前葉(precuneus)[17]。在此基礎之上又有研究進一步證實了該網絡是一個皮質網絡,內側前額葉皮層(medial prefrontal cortex,mPFC),包括腹內側前額葉皮層(vmPFC)及背內側前額葉皮層(dmPFC)也是該網絡的重要組成部分[18]。在后續的相關研究中有學者在后扣帶回皮層(posterior cingulate cortex,PCC)中勾畫ROI,利用fMRI的功能連接分析方法將與PCC之間具有高度時間相關性的區域認為是構成DMN的腦區集合(圖3),這些腦區主要包括前扣帶回皮層(anterior cinggulate cortex,ACC)、壓后皮質(retrosplenial cortex,Rsc)、內側顳葉(medial temporal lobe,MTL)以及兩側頂下小葉,并且與海馬(hippocampus)的關系也較密切[19]。在眾多腦網絡中,DMN扮演得角色是:人無需在某方面提供注意的條件下,大腦自發的進行著內在有關自我信息、思考他人、自傳記憶、未來模擬以及對空間場景識別模擬等任務。有研究者認為這是一種內在意識支持下的活躍[20]。

圖3 引自Yeshurun等2021年發表的文獻(The default mode network:where the idiosyncratic self meets the shared social world)中部分功能連接空間分布在左右大腦半球的DMN區域圖[15]。注:TPJ=顳頂聯合區、dmPFC=背內側前額葉皮層、vmPFC=腹內側前額葉皮層、Prec/PCC=楔前葉/后扣帶回、MFG=額中回、MTG=顳中回、IPL=頂下小葉。

對以往研究成果進行總結發現,從DMN內部系統進行功能劃分是科學有效的。DMN可分為兩部分:功能中心(hubs)和子系統(subsections)。有研究證實了PCC、楔前葉、mPFC及角回 (angular gyrus)在功能中心中占核心地位[21]。DMN根據解剖位置不同,功能也不盡相同。有學者對DMN內部進行了劃分,進一步揭示了不同區域的功能分工,筆者總結了相關內容,詳見表1?？偟膩碚f,DMN 的功能主要以從事自我參照的心理活動、不受干擾下的思想活動以及對外界環境的監測活動等有關,以維持身體內部的穩定狀態。綜合現有的研究結果發現在人類大腦網絡中DMN的功能從未關閉,始終相應地保持增強或減弱。

表1 DMN內部各區域功能

DMN與其它腦網絡的關聯

DMN是靜息下的默認模式網絡,也有學者因其與任務正激活網絡(task-positive network,TPN)恰恰相反,將其命名為“任務負激活網絡”(task-negative network,TNN)。但2013年,Buckner[29]對命名中的“默認”和“負任務”提出了質疑,認為DMN不僅僅只是靜息下的激活增強,在其他一些特定的、目標指向的任務中也有一定程度的正激活,比如對過去的回憶任務或是對將要發生的事加以想象的任務以及對社會工作記憶、心理理論等任務。這一結論打破了對DMN的傳統認知,也開啟了對DMN相關腦網絡的進一步研究。 Fox等[30]提出DMN與外部注意系統(external attention system,EAS)存在反相關的競爭關系。EAS主要包括背側注意網絡(dorsal attention network,DAN)和額頂葉控制網絡(frontal parietal control network,FPN)。主要涉及腦區有:背外側前額葉和頂葉皮層、背側前扣帶回、前島葉(額蓋區域),均和外部注意力、認知控制功能相關[31]。DMN被證實與DAN兩者之間一個激活時,另一個網絡會受到抑制,體現兩者的競爭關系[32]。有研究發現,FPN與DMN并不始終保持拮抗關系,FPN可以根據不同任務靈活的與DMN、DAN耦合,作為兩個網絡之間的皮質中介,用來支持目標向導的認知過程[33]。DMN同大腦其它網絡之間的正常協同,是許多認知過程重要的神經基礎。Spreng等[34],基于解剖上FPN位于DMN與DAN的交叉區域,進一步證實了FPN在功能上是二者的動態平衡中介。這種不同網絡之間競爭抑制及耦合支持的關系,為大腦復雜信息傳遞提供了更多的便利及效率。Mooneyham等[35]在研究走神的腦網絡功能連接時發現,DMN與執行控制網絡(execution control network,ECN)之間存在功能連接正相關,這一發現表明了不同網絡之間可以相互合作,存在一定的交互作用。還有研究指出突顯網絡(salience network,SN)在多個感覺和認知領域的顯著性加工以及DMN和ECN之間的轉換中起著至關重要的作用[36]。最近,有研究者提出了情緒和執行控制交互的動態腦網絡模型的假說,其中包括了SN與ECN、DMN、感知覺網絡之間的動態交互,共同完成情緒和認知控制信息的加工和資源轉化[37]。這有待于今后進一步的證實,也為復雜腦網絡關系的研究提供了新的方向。

DMN與神經精神疾病的相關性

近年來,DMN對疾病狀態下的腦功能研究起到了重要作用,在神經精神疾病的研究方向一直是rs-fMRI研究的熱點之一[38]。此外,針刺在各種神經精神疾病中起到的預防及治療作用越來越受到國內外認可,也激起了國內外學者的研究熱情。病理狀態下DMN的主要異常表現:(1)認知任務執行中,DMN正常抑制障礙,對“注意”形成干擾;(2)DMN與TPN正常的拮抗功能改變;(3)DMN正常功能連接性改變,導其整體性破壞;(4)DMN正?；顒幽Ｊ降钠茐?。阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease, AD)是一種神經退行性疾病,Yildirim等[39]在研究AD患者中DMN的功能連接時發現在患病過程中DMN連接性是進行性損害的,DMN子系統在AD的臨床前和前驅期顯示出不同的連接模式,并且DMN連接的損害可能與其他網絡中的不同連接模式有關,表明與DMN相關的功能連接變化可能是AD的潛在生物標志物。精神分裂癥(Schizophrenia)也是DMN相關疾病的研究熱點之一。Jafri等[40]研究精神分裂癥患者靜息腦網絡之間的功能連接,發現DMN與其他靜息腦網絡連接增強,可能與注意力分散、幻覺體驗有關;DMN與TPN負性連接性增強,這可能與認知活動激烈的矛盾沖突有關,該研究還發現ACC的抑制減弱會導致注意控制能力減弱。Yu等[41]對伴或不伴幻聽覺的精神分裂癥患者的神經影像學改變進行研究,使用全局功能連接密度(gFCD)分析以評估DMN的功能連接變化,發現與不伴有幻聽覺的對照組比較,患有幻聽覺的精神分裂癥患者DMN中并在后扣帶和背內側前額葉皮層以及右頂葉、左枕葉、和左顳葉的功能連接有明顯差異。在一項較為新穎的關于抑郁癥(depression)的研究中,Kitzbichler等[42]研究了炎癥與抑郁癥患者DMN改變的相關性,發現C反應蛋白與楔前葉、后扣帶皮層和內側前額葉皮層的質子密度(proton density,PD)顯著相關;與楔前葉、后扣帶回、內側前額葉皮層與海馬體之間的功能連接也顯著相關,表明DMN微觀結構和連接的影響可能介導對抑郁癥的炎癥作用。Pereira等[43]研究了高功能自閉癥(autism spectrum disorders,ASD)皮質結構和DMN功能連接的差異,發現ASD患者在幾個大腦區域(包括扣帶回,顳葉和杏仁核)的灰質減少,皮質厚度減少和皮質表面積增大,PCC與DMN執行控制部分區域之間的連接性降低,前內側前額葉皮層與感覺運動部分區域之間的功能連接增加。該研究表明這些結構和連接異常的結合可能有助于解釋高功能ASD的一些核心行為。近年來針刺治療偏頭痛的研究已趨于成熟。賈菁楠等[44]運用基于“根結”理論辨經選穴的方法對偏頭痛患者進行針刺治療,得出與治療前相比治療后偏頭痛患者DMN內的左側海馬旁回(PHC)與前內側前額葉皮層(amPFC)、背內側前額葉皮層(dmPFC)、顳旁回(LTC)功能連接較治療前減弱,針刺治療后偏頭痛發作頻率及VAS評分等均降低,證實了針刺對偏頭痛的治療作用及針刺對DMN的調節作用?？偟膩碚fDMN在神經精神疾病中隨著研究的深入,疾病譜也在不斷的擴展,其本質也在不斷的深入探索。

多學科融合研究

目前DMN的研究領域涉及多種學科。以認知神經學科為首的科研帶動了其它相關學科的融入,包括心理學、電生理學、病理生理學、基因組學及針灸學等等。王茹彬[45]研究DMN在認知神經科學中的作用中提出,認知神經學和認知心理學的研究僅僅只是揭示了部分的腦活動,而腦內大量的能量消耗主要來自于功能顯著的大腦內在的自發活動,這種發現可能會孕育著神經科學的重大發現。在電生理學方面,現在利用同步腦電—功能磁共振融合技術[46],來結合各自時間分辨率和空間分辨率的優勢,在探索DMN中顯然更有優勢。Cantou等[47]討論了通過使用fMRI和EEG研究神經的可塑性,提出了包括DMN在內的靜息腦網絡的變化性。病理生理學是許多疾病的研究基礎,如與HIV感染相關的腦網絡功能的異常等研究,對其在認知功能的診斷上意義重大[48]。然而,從基因的角度研究DMN可能是未來做科研的一個新方向,李志鵬[49]在基于ELP4基因研究兒童良性癲癇綜合征(benign childhood epilepsy with centrotemporal spikes,BECTS)時發現,DMN中BECTS組的高風險型組較低風險型組丘腦與雙側顳中回和PCC的功能連接增強,提示高風險型BECTS較低風險型丘腦與DMN的功能連接增強,這可能與BECTS發作時的精神和心理異常有關。針灸學是中醫的一門特色學科,有著濃厚中國傳統醫學的色彩,與現代醫學的交叉融合,又使其更具特色。針灸神經影像學便是新時代產生的新興交叉學科。在該科研領域備受關注。一項meta分析發現DMN內的大腦區域與針刺響應區域在很大程度上重疊[50],這表明了DMN受針刺的調節。Li等[51]研究針刺慢性腰疼患者,結果顯示與健康對照組比較,腰痛組中DMN內部功能連接減少,而經過針刺治療后,患者基本可以恢復到正常DMN的功能連接水平。綜上所述,多學科融合對全面探索DMN的病理生理機制等具有重要意義。

小結與展望

對DMN不同深度及廣度的探索,是人類研究復雜靈活腦網絡工程的一部分?；趓s-fMRI的研究免去了復雜任務刺激導致的腦活動差異[52],具有對患者的狀態要求較低,簡單易行、信息穩定、更接近生理狀態及可重復性高的顯著優勢[53],已成為腦功能網絡研究的有力工具?，F今基于rs-fMRI的研究熱點已經不只局限于患者與健康人群之間DMN的差異,同時也關注于一類疾病下不同亞型患者之間的腦功能連接差異性[54]。未來rs-fMRI結合針灸學等多學科交叉融合研究定會為中醫診療及中醫國際地位的提升提供強有力的客觀化依據,使得中醫針灸成為人類腦網絡工程研究中不可或缺的一部分。