替雷利珠單抗治療尿路上皮癌發生的不良反應及其危險因素分析

郗有麗,黃 宇,韓 舟*,周 杰

0 引言

替雷利珠單抗(Tislelizumab)是一種人類程序性死亡受體-1(PD-1)單克隆IgG4抗體[1],也是一款國內自主研發的PD-1單克隆抗體。其可結合和阻斷活化免疫細胞(包括T淋巴細胞)上表達的PD-1受體,從而減弱抗腫瘤免疫反應[2]。替雷利珠單抗于2020年被批準用于治療晚期或轉移性尿路上皮癌。在此之前,轉移性尿路上皮癌通常是用細胞毒性藥物治療,其副作用較大,不良反應較多,而替雷利珠單抗的出現在一定程度上提高了腫瘤患者的治療效果,延長了患者的生存時間,提高了生活質量[3]。但由于臨床試驗中研究者對入組患者設定嚴格標準,收集的不良反應有限,目前對于替雷利珠單抗在真實世界中不良反應的研究也較少,仍需重點關注其在實際使用過程中的不良反應。本文通過回顧性研究,分析替雷利珠單抗在尿路上皮癌患者的不良反應種類、特點及影響因素等,為患者安全用藥保駕護航。

1 資料與方法

1.1 患者資料獲取 利用HIS系統收集南京鼓樓醫院泌尿外科自2021年4月至2023年4月收治的使用替雷利珠單抗的尿路上皮癌患者,分析其不良反應的發生情況。入選標準:①18～88歲;②經組織學或細胞學檢查確診的局部晚期或轉移性尿路上皮癌;③使用替雷利珠單抗進行尿路上皮癌治療(200 mg,靜脈滴注,每3周給藥1次);④既往接受過一線系統性化療;⑤美國東部腫瘤協作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(Performance status,PS)評分≤1分;⑥至少有1個可測量的靶病灶。排除標準:①混有除尿路上皮癌以外其他類型的膀胱癌以及其他惡性腫瘤病史;②病歷資料不完整;③曾接受過其他類型的PD-1或PD-L1藥物進行治療;④患有嚴重的心血管基礎疾病;⑤患有活動性自身免疫性疾病或存在自身免疫性疾病病史且可能復發的患者;⑥排除因其他化療藥物引起的嚴重不良反應。

共收集到103例符合入組標準的病例,詳細了解入組患者基本情況,包括入院原因、既往疾病史、既往用藥史、家族史、過敏史、生活飲食習慣等。尤其注意患者的藥物食物過敏史、既往疾病史以及用藥史。監測不良反應事件發生情況,包括不良反應發生例數、不良反應發生類型及嚴重程度,并從臨床藥師的角度為醫生提供不良反應治療方案,密切監測患者情況變化,記錄其不良反應糾正效果。

1.2 不良反應事件判定標準 根據不良反應事件常用術語評定標準(CTCAE),將替雷利珠單抗相關的不良反應事件進行分類、分級(按嚴重程度)。1級(輕度):無癥狀或者輕度癥狀;僅在臨床或診斷檢查時觀察到;無需治療。2級(中度,輕微):需要局部或者非侵入性治療;年齡相關的工具性日常生活活動受限。3級(重度):醫學重大但不會立即危及生命;需要住院或延長住院時間;致殘;限制自我護理。4級(危及生命的后果):需要緊急治療。5級:與不良反應事件有關的死亡。對不良反應與替雷利珠單抗的關聯性作出評價,分為肯定、很可能、可能、可能無關、待評價及無法評價 6個級別,其中肯定、很可能及可能判定為與替雷利珠單抗相關。

1.3 數據處理 采用 SPSS 25.0 統計學軟件對數據做處理分析,計數資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。替雷利珠單抗治療尿路上皮癌患者發生不良反應的影響因素采用 Logistic 回歸分析。P<0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況 103例患者年齡29～88歲,平均年齡63.5歲,患者年齡集中在50～79歲。男性74例(71.8%),女性29例(28.2%),男性患者與女性患者的平均年齡差異無統計學意義(t=0.169,P=0.866)。詳見表1。

表1 患者年齡、性別分布

2.2 患者合并基礎疾病情況 高血壓病、糖尿病等老年慢性基礎疾病患者,由于既往用藥較多,免疫功能較弱,抗腫瘤治療后,更易發生不良反應。本研究103例患者,合并高血壓47例(45.63%),合并糖尿病15例(14.56%),同時患有糖尿病與高血壓11例(10.68%)。

2.3 患者原發癌癥種類分布 103例患者中,腎盂癌42例(40.77%)、膀胱癌34例(33.01%)、輸尿管癌20例(19.42%),其他癌癥患者7例(6.80%),見表2。

表2 患者癌癥種類、性別分布

2.4 替雷利珠單抗不良反應發生的類型及發生率 共有40 例(38.83%)患者發生替雷利珠單抗相關不良反應,共51例次,大部分為1級或2級(88.24%),3級以上不良反應為6例次(11.76%),不良反應包括色素沉著、口腔黏膜炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、肺炎、心肌炎、皰疹、黃疸、皮疹、肝功能受損。根據不良事件常用術語評定標準(CTCAE),根據嚴重程度進行分類,不良反應發生率最高的是甲狀腺功能減退(21.35%),其次為皮疹(9.71%),見表3。

表3 不良反應發生的類型及發生率

2.5 替雷利珠單抗不良反應的單因素分析 分析年齡、性別、腫瘤原發位置等因素是否是患者應用替雷利珠單抗出現不良反應的主要因素。結果表明,腫瘤治療的聯合用藥與替雷利珠單抗不良反應相關(P<0.05)。見表4。

表4 患者不良反應發生的單因素分析

2.6 聯合抗腫瘤藥物使用情況 在使用替雷利珠單抗抗腫瘤治療時,共50例患者使用其他抗腫瘤相關藥,其中吉西他濱和順鉑聯合抗腫瘤30例;其他為惡性腫瘤輔助治療的香菇多糖12例和止吐藥鹽酸帕洛諾司瓊8例,見表5。對替雷利珠單抗不良反應進行Logistic回歸分析,發現與聯合用藥患者相比,單用替雷利珠單抗治療的患者發生不良反應風險降低 (OR=0.338,95%CI:0.147～0.776)。

表5 聯合抗腫瘤相關用藥患者藥物使用情況

3 討論

本研究共有103例患者入組,有40例患者發生10種不同的不良反應,共51次。其中大多數反應較輕微(<3級),占所有不良反應的88.24%?；颊叩哪挲g跨度較大,涉及青年、中年、老年。分析發現,替雷利珠單抗的不良反應與患者年齡、性別、原發腫瘤位置、ECOG評分、是否有糖尿病、高血壓、是否放療等情況無顯著關聯,但與是否合并用藥有關。此外,在本研究所出現的不良反應中,甲狀腺功能減退的發生率最高。

在尿路上皮癌的治療過程中,大多數患者都會面臨著聯合用藥的問題,本研究中,相比單用替雷利珠單抗患者,聯合使用其他抗腫瘤相關用藥的患者可能更易發生不良反應,表明在使用替雷利珠單抗治療尿路上皮癌時,應更加注意聯合用藥患者的藥物不良反應。但是由于本研究是一項單中心、單臂、非隨機化研究,納入的病例數量有限,存在一定的局限性,可能無法全面反映替雷利珠單抗治療尿路上皮癌所出現的不良反應與其相關因素的關系。

在應用抗 PD-1/PD-L1 (程序性死亡受體配體1)治療的患者中,甲狀腺功能減退是最常見的不良反應(3.9%～8.5%),其中有 30%～40%表現為破壞性甲狀腺炎[4-5]?？筆D-1/PD-L1介導的甲狀腺功能異常有多種表現,從甲狀腺毒癥到甲狀腺功能減退,從亞臨床到顯性,甚至甲狀腺毒性危象。目前研究顯示,甲狀腺相關的不良反應主要涉及甲狀腺功能減退及甲狀腺功能亢進,大多數甲狀腺相關的不良反應無癥狀,表現為與甲狀腺炎相關的輕度甲狀腺毒癥或原發性甲狀腺功能減退癥,自身免疫性甲狀腺疾病相關的甲狀腺毒癥(Graves病)發生在少數患者中[6]。甲狀腺功能障礙主要是甲狀腺功能亢進與甲狀腺功能減退2種癥狀。一項大型的Meta分析顯示,PD-1抑制劑造成的甲狀腺功能減退的發生率為6.6%,而甲狀腺功能亢進的發生率為2.9%[7]。有一項研究表明,約5.5%的患者曾出現甲狀腺功能亢進,但繼續治療后,大部分患者轉變為甲狀腺功能減退,少部分患者甲狀腺功能恢復正常[8-9]。PD-1/PD-L1介導的甲狀腺損傷發生率存在差異,本研究中相關甲狀腺功能障礙發生率為26.2%。

PD-1抑制劑引起甲狀腺功能障礙的具體機制,其可能與PD-1抑制劑的作用機制有關。PD-1/PD-L1通路同時調節外周組織和腫瘤微環境中的炎癥反應,并在免疫反應的下游被激活,這種甲狀腺的炎癥會引起受影響器官和下游靶器官的功能障礙[10]。而另一項研究表明,PD-1/PD-L1通路是一種外周耐受機制,在一般情況下,PD-L1可以阻止自身反應性的T細胞識別甲狀腺組織,但是在PD-1抑制劑治療的患者體內這種機制被抑制,所以會觸發甲狀腺的自身免疫。這種情況在抗TPO或抗TG陽性的患者中更為常見,可能是甲狀腺自身免疫進展緩慢的原因之一[10-11]。另有研究顯示,PD-1抑制劑參與細胞因子活化,在使用PD-1抑制劑治療后的患者體內,輔助性T淋巴細胞(Th1/Th2)和調節性T細胞(Treg)激活,使細胞因子活化分泌,從而參與甲狀腺自身免疫[12]。替雷利珠單抗引起甲狀腺功能低下的機制尚不明確。有研究對5例甲狀腺癌患者的癌旁正常甲狀腺組織進行 PD-L1和 PD-L2 mRNA 檢測,發現二者均呈高表達,提示甲狀腺可能是細胞毒性T細胞的攻擊目標[13]。使用 PD-1 抑制劑可能干擾這些組織器官免疫系統的自我保護作用,誘發自身免疫反應[14]。

替雷利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑化療可以有效增加晚期轉移性膀胱癌的療效及患者的生存時間[15]。吉西他濱作為晚期尿路上皮癌化療敏感藥物之一,具有細胞周期特異性,主要作用于S期,約 20% 患者使用吉西他濱后出現皮疹,多在第1次使用吉西他濱后 2～3 d出現紅色斑丘疹。另有研究顯示,替雷利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑治療晚期肺鱗癌時,其不良反應主要有紅細胞減少、血小板減少、肝腎損傷、胃腸道反應、皮疹[16]。替雷利珠單抗聯合吉西他濱和順鉑治療晚期膀胱癌時,不良反應主要有惡心、白細胞計數降低、免疫相關性皮疹、免疫相關性甲狀腺功能減退[15]。這些研究與本研究中發生較多的不良反應為甲狀腺功能減退(21.35%)、皮疹(9.71%)結論一致,因此臨床在聯合用藥時,仍應注意風險防范,加強監測。

替雷利珠單抗獲批上市時間較短,目前對于替雷利珠單抗在真實世界中不良反應的研究也較少,現在可查閱的中文文獻資料尚不完善,大多數為文獻回顧或小樣本回顧分析[17-20]。因此,本研究的工作重心為對替雷利珠單抗的不良反應進行回顧性研究,有助于臨床醫生與藥師掌握替雷利珠單抗不良反應的影響因素,從而采取相應措施,減少不良反應的發生。