血清乳脂肪球表皮生長因子8、鳶尾素對結直腸息肉病人復發的預測價值

劉玉杰，趙志強，王子琤

作者單位：1石家莊市中醫院肛腸科，河北 石家莊 050000；

2河北北方學院研究生學院，河北 張家口 075000

結直腸息肉是隆起于結腸、直腸黏膜表面的向腸腔突出的一類贅生物的統稱［1］，其早期并無任何癥狀，容易被病人忽視，后期可出現便血、貧血、腹痛、乏力等癥狀。及時進行手術切除是結直腸息肉的主要治療方案，但術后復發依然比較常見。因此，尋找與結直腸息肉復發相關的生物標志物對于臨床改善復發情況意義重大。乳脂肪球表皮生長因子8（MFG-E8）是一種親脂性分泌型糖蛋白，已被證實在血管肉瘤［2］、肝細胞癌［3］、口腔鱗狀細胞癌［4］、結直腸癌［5］中表達上調，對疾病進展不利。鳶尾素是一種是由纖維連結蛋白Ⅲ型域包含蛋白5（FNDC5）水解后產生的可分泌型肌源細胞因子［6］，能夠通過改變腸道菌群減輕潰瘍性結腸炎模型小鼠的炎癥［7］。目前尚未見兩者在結直腸息肉中的相關報道。本研究通過檢測結直腸息肉病人血清MFG-E8、鳶尾素水平，以探討其對結直腸息肉病人復發的預測價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料以石家莊市中醫院2021 年6—12月收治的96 例結直腸息肉病人為息肉組進行回顧性研究，另選取該院同期健康體檢志愿者96例為對照組。息肉組年齡范圍為32～75 歲，對照組年齡范圍為34～76 歲。兩組性別、年齡、身體質量指數（BMI）水平差異無統計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 健康體檢志愿者96例與結直腸息肉96例基線資料比較

納入標準：（1）經內鏡檢查確認為結直腸息肉；（2）接受結腸鏡鏡下結直腸息肉切除術；（3）同意術后半年的隨訪；（4）臨床資料完整。排除標準：（1）家族性息肉病變、腸炎等其他腸道疾病病人；（2）結腸癌、直腸癌病人；（3）妊娠期及哺乳期病人；（4）心肝腎等重要器官功能障礙病人；（5）合并其他惡性腫瘤病人。

兩組受試者對研究內容知情并簽署書面同意書，本研究經石家莊市中醫院醫學倫理委員會批準（批號20220311）。

1.2 研究方法

1.2.1 一般資料收集病人入院后，收集病人臨床資料，包括性別、年齡、BMI，吸煙、飲酒、高血壓、血脂異常、糖尿病。采用日本富士能電子結腸鏡（EG-590WR）進行檢查，記錄息肉位置、息肉直徑、息肉數目。病人均接受結腸鏡鏡下結直腸息肉切除術，取術中切除的息肉組織進行病理檢查。

1.2.2 血液樣本收集息肉組病人于入院次日清晨（對照組于體檢當日）采集空腹靜脈血5 mL，4 ℃以3 000 r/min（離心半徑8 cm）離心10 min 分離血清，-80 ℃冰箱中保存待測。

1.2.3 血清MFG-E8、鳶尾素水平檢測采用酶聯免疫吸附測定（ELISA）檢測所有受試者血清MFGE8（試劑盒貨號FY-04025H1）、鳶尾素（試劑盒貨號FY-04025H1）水平，試劑盒均購自上海富雨生物科技有限公司，操作步驟嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 隨訪病人術后進行半年的隨訪，以結腸鏡檢查結果為判斷是否復發的標準。隨訪期間無失訪病例，隨訪率100%。經過半年的隨訪，有32 例病人出現復發，歸為復發組，其余64例歸為未復發組。

1.4 統計學方法SPSS 25.0 作為本研究數據的分析軟件。計量資料經檢驗符合正態分布，以表示，兩組間比較采用t檢驗；計數資料以例（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗；受試者操作特征曲線（ROC 曲線）評價血清MFG-E8、鳶尾素水平對結直腸息肉病人復發的預測價值，MFG-E8、鳶尾素聯合預測與兩者單獨預測ROC 曲線下面積（AUC）的比較采用Z檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 息肉組與對照組血清MFG-E8、鳶尾素水平比較息肉組血清MFG-E8［（145.31±22.44）μg/L 比（92.39±15.65）μg/L］水平明顯高于對照組（t=18.95，P＜0.001），鳶尾素［（5.17±0.82）ng/L 比（8.54±1.13）ng/L］水平明顯低于對照組（t=23.65，P＜0.001）。

2.2 復發組與未復發組血清MFG-E8、鳶尾素水平比較復發組血清MFG-E8［（163.39±26.31）μg/L 比（136.27±17.51）μg/L］水平明顯高于未復發組（t=6.01，P＜0.001），鳶尾素［（4.58±0.74）ng/L 比（5.46±0.86）ng/L］水平明顯低于未復發組（t=4.94，P＜0.001）。

2.3 復發組與未復發組臨床資料比較經分析發現，復發組性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、血脂異常、糖尿病、息肉位置、息肉直徑、息肉數目與未復發組比較差異無統計學意義（P＞0.05），復發組組織病理類型、家族史與未復發組比較差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 結直腸息肉96例術后復發組與未復發組臨床資料比較

2.4 血清MFG-E8、鳶尾素水平對結直腸息肉病人復發的預測價值對復發組和未復發組血清MFGE8、鳶尾素水平進行ROC 曲線分析，結果顯示，血清MFG-E8 單獨預測結直腸息肉病人復發的AUC 為0.74［95%CI：（0.64，0.85）］，靈敏度、特異度分別為84.4%、71.3%，截斷值為150.68 μg/L；鳶尾素單獨預測結直腸息肉病人復發的AUC 為0.72［95%CI：（0.62，0.83）］，靈敏度、特異度分別為81.3%、73.4%，截斷值為5.01 ng/L；兩者聯合預測結直腸息肉病人復發的AUC 為0.87［95%CI：（0.80，0.95）］，靈敏度、特異度分別為78.1%、85.9%，兩者聯合預測的AUC顯著大于MFG-E8 單獨預測的AUC（Z=1.88，P=0.030）及鳶尾素單獨預測的AUC（Z=2.27，P=0.011）。

3 討論

結直腸息肉的發病率呈逐年上升趨勢，部分病人會出現便血、腹痛等胃腸道癥狀，甚至會發展為惡性腫瘤［8］。結腸鏡下手術切除息肉是治療結直腸息肉的主要手段，但部分結直腸息肉病人接受手術后會出現復發，嚴重影響病人生活質量。如何降低結直腸息肉的復發率，依然是困擾醫學界的重大難題。近年來，隨著分子生物學及醫學的不斷進步，不斷有學者開始將目光轉向分子研究，為結直腸息肉的治療和預后的改善提供了一定的依據［9-10］。尋找更多的與結直腸息肉復發相關的生物標志物，對于結直腸息肉的治療及降低復發率具有重大的現實意義。

本研究通過對病人的臨床資料分析發現，有息肉家族史、組織病理類型（腺瘤性）與病人復發情況顯著相關，而性別、年齡、BMI、吸煙、飲酒、高血壓、血脂異常、糖尿病、息肉位置、息肉直徑、息肉數目等比較差異無統計學意義，這與葛軍等［11］的研究存在一定的差異，與本研究所納入樣本數量較少有關，也可能與所納入病人的個體差異及生活習慣等因素具有一定的關系。

本研究中，結直腸息肉病人血清MFG-E8 水平升高，表明MFG-E8 在結腸腸息肉中起促進作用。MFG-E8 是一種分泌型多效性糖蛋白，參與多種腫瘤的進展。膠質瘤細胞本身產生大量的MFG-E8，將其敲低后，膠質瘤細胞的增殖受到抑制，同時小鼠GL261 膠質瘤實驗模型顯示，敲除MFG-E8 可顯著減小腫瘤大小，延長存活時間［12］。在肝細胞癌中，MFG-E8 表達上調，并能夠促進肝腫瘤細胞系Huh7、HepG2 和Hep3B 的增殖，并能提高Huh7 細胞的遷移能力［3］。過表達MFG-E8 可通過調控磷脂酰肌醇3 激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信號通路促進結直腸癌細胞的遷移、侵襲和上皮-間質轉化過程［13］，MFG-E8 在結直腸息肉中的作用可能與PI3K/Akt 信號通路具有一定的關系，需進一步研究。本研究中結直腸息肉病人血清鳶尾素水平降低，鳶尾素是一種新的內分泌肌動蛋白標志物，可在多種疾病中發揮作用。腹腔注射鳶尾素能夠減輕L-精氨酸誘導的急性胰腺炎模型小鼠的腸道組織凋亡和損傷程度［14］。Bi 等［15］學者發現，腸道再灌注模型小鼠血清中鳶尾素水平顯著降低，外源性鳶尾素能夠與整合素αVβ5 受體結合，激活AMP 活化蛋白激酶（AMPK）/解耦聯蛋白（UCP）2通路，進而逆轉腸道缺血再灌注引起的腸上皮屏障功能障礙。以上研究表明，鳶尾素對疾病進展有利，尤其是對于腸道損傷具有保護作用。

研究已證實，Wnt 信號通路在結直腸腺瘤性息肉中顯著富集，對疾病發展起促進作用［16］。結直腸息肉是結直腸癌的起源，結直腸息肉微環境的惡性進展中伴隨著Wnt 通路的異常激活［17］。而包括Wnt/β-連環素（β-catenin）、RAS-細胞外信號調控的激酶（ERK）通路在內的多種信號通路參與結直腸癌的疾病進展過程［18］。MFG-E8、鳶尾素可能通過這些信號通路在結直腸息肉中發揮作用，但需要進一步的實驗驗證。復發組與未復發組MFG-E8、鳶尾素水平差異有統計學意義，兩者聯合對病人復發具有一定的預測價值。影響結直腸息肉病人復發的影響因素較多，遺傳病史、生活習慣、藥物的使用、基因多態性以及息肉特征等多種因素均可能對其復發造成影響［19-20］。本研究僅對少量樣本的血清指標MFG-E8、鳶尾素進行了相關研究，旨在為臨床判斷結直腸息肉的復發情況提供一定的血清學參考依據，對于病人復發情況的預測還需要結合病人個體差異和臨床指標等多種因素綜合考慮，以便制定相應的干預措施。

綜上所述，結直腸息肉病人血清MFG-E8 水平上調，鳶尾素水平下調，兩者聯合檢測對病人是否會出現復發具有一定的輔助意義。但本研究尚存在不足之處，所納入樣本數量較少，受病人個體影響差異較大，所研究的數據結果可能存在一定的偏倚，同時并未對MFG-E8、鳶尾素的具體作用機制進行探討，后續將擴大樣本數量，結合基礎研究，進行更加深入地探討。