經顱直流電刺激對帕金森病患者認知功能和生活質量影響的Meta分析

王銘琛， 張文宇， 張賢祚， 臧萬里

1.山東中醫藥大學第一臨床醫學院，山東濟南市 250014；2.中國科學技術大學附屬第一醫院骨科，安徽合肥市 230026；3.哈爾濱體育學院研究生院，黑龍江哈爾濱市 150008

0 引言

約30%帕金森病患者可能出現認知癥狀[1-2]。帕金森病患者容易發生輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，涉及長期記憶、注意力/工作記憶、視覺空間能力、執行功能和語言5 個認知領域[3]。帕金森病患者MCI 的發生率約為25%[4]。情況嚴重時，可能出現癡呆，其患病率為1%～5%[5-6]，嚴重影響中老年患者的日常生活和工作。相較于同齡的非帕金森病患者，帕金森病患者的癡呆風險要高出2.5～6倍[7]。

雖然膽堿酯酶抑制劑是帕金森病認知障礙的一線治療藥物，但適用性較差，且有不耐受的問題。非藥物干預措施被認為是改善認知功能的潛在治療技術。經顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一種調節皮質活動的非侵入性腦刺激技術，通過1～2 mA 電流激活靜息神經元膜電位[8-9]，調節大腦皮質活動，并通過不同電流極性實現增強或抑制的效果[10-11]。

有系統評價已證實，tDCS 對早期帕金森病患者的運動功能改善有積極效果[12-13]，而對認知障礙的效果仍未明確[14-15]?？紤]到帕金森病患者認知障礙的復雜病因，依賴單一治療手段往往難以取得理想效果[16]，因此，藥物與非藥物治療的聯合策略可能為改善認知功能帶來更大的協同效果[17]。已有研究探討常規藥物結合認知訓練、物理治療或tDCS 的治療方法[18-19]。這些策略看似前景廣闊，但尚存爭議。

本研究對tDCS 在帕金森病患者認知功能和生活質量方面的作用進行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國知網、中國生物醫學文獻數據庫、維普和萬方數據庫。檢索時限為建庫至2023 年9月17日。

英文檢索式：(Parkinson disease OR Parkinsonism OR Lewy body Parkinson's disease) AND (transcranial direct current stimulation OR tDCS)

中文檢索式：(帕金森病 OR 帕金森綜合癥 OR 路易體帕金森癥) AND 經顱直流電刺激

納入標準：①研究方法為隨機對照試驗(randomized controlled trial, RCT)；②研究對象為被確診為原發性帕金森病的成人[20]，屬于Hoehn-Yahr 階段中的任何一個階段[21]；③對照組采取一般康復措施(常規康復、常規治療等)，觀察組在對照組基礎上增加tDCS；④結局指標采用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、帕金森病患者生活質量評分(Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39)、貝克抑郁自評量表(Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ)和統一帕金森病評定量表第三部分(Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)；⑤中、英文文獻。

排除標準：①研究對象顱內有支架；②精神分裂癥、孕婦；③數據不規范，作者沒有回應；④文獻質量較低或存在數據錯誤；⑤綜述或重復發表。

1.4 文獻篩選與資料提取

2 名研究人員刪除重復項，獨立閱讀標題、摘要和全文，評估和確定納入文獻。如有分歧，第3 名研究人員參與討論。提取的信息包括第一作者、發表年份、樣本量、患者基線信息、隨機序列生成方法、干預措施、結局指標等。

1.5 文獻質量評價

2名研究人員使用Cochrane系統評價手冊6.0推薦的偏倚風險評估工具對納入研究的質量獨立進行評估，當產生分歧時與第3名研究人員討論。

1.6 統計學分析

采用RevMan 5.4進行統計學分析，對原始效應量進行合并。若變量為連續性變量，采用均數差(mean differences, MD)和95%置信區間(confidence interval,CI)作為效應指標。異質性檢驗時，當P＜ 0.10 且I2＞50%時，異質性明顯，采用隨機效應模型，并通過亞組分析或敏感性分析尋找異質性來源；當P＞ 0.10 且I2 ＜50%時，異質性較小，采用固定效應模型。采用Egger檢驗判斷發表偏倚。

1.7 GRADE證據質量評價

對于研究項目≥ 3 的結局指標進行證據等級評估。根據GRADE 方法評定證據質量?？紤]偏倚風險、不一致性、不精確性、間接性和發表偏倚，證據質量分為高、中、低和極低4個級別。

2 結果

從138篇文獻中篩選出8篇文獻[19,22-28]。見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖Figure 1 Flowchart of literature screening

2.1 納入文獻質量評價

4 項研究[22,24-25,27]報告具體的隨機方法(包括隨機數字表法、計算機生成的隨機列表)，4 項研究[19,23,26,28]僅報告隨機分配，未提供具體隨機方法。7 項研究[19,22-27]未詳細說明分配方案隱藏，評為中風險。3 項研究[19,23,28]在治療過程中對實驗者和參與者均采用盲法。8 項研究[19,22-28]在結果數據完整性、選擇性報告結果和其他問題(如樣本量小、基線非均衡)方面表現良好，評為低風險。見圖2。

圖2 納入文獻風險評估Figure 2 Risk assessment of included literatures

2.2 納入文獻基本特征

最終納入5 篇中文[22-26]和3 篇英文[19,27-28]文獻，發表時間在2016年至2021年。涉及342例患者，受試者平均年齡在60 歲以上，平均病程1～8 年，干預頻率為每次20～40 min，每2周1次～每天1次。觀察組干預措施為tDCS 或結合常規治療，對照組為常規治療。刺激靶點主要為左側背外側前額葉皮質(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，刺激部位陽極主要集中在F3、F3/F4 和Cz 位置，而陰極多樣化。5 項研究[22-26]采用MoCA 評估認知功能，3 項研究[19,27-28]采用PDQ-39 評估生活質量，2 項研究[19,28]采用UPDRS-Ⅲ評估運動能力，2 項研究[19,28]采用BDI-Ⅱ評估抑郁癥狀。納入文獻基本特征見表1。

表1 納入文獻基本特征Table 1 Characteristics of included literatures

2.3 Meta分析

2.3.1 MoCA評分

5 項研究[22-26]報道tDCS 對帕金森病患者MoCA 評分的影響，發現觀察組MoCA 評分顯著高于對照組(P＜ 0.001)。見表2。

表2 Meta分析結果Table 2 Results of meta-analysis

根據病程進行亞組分析，結果顯示，李學等[24]納入的病程(早期)短于其他文獻，其余4 項[22-23,25-26](病程＞ 2 年)研究間異質性降低(P＞ 0.10)，采用固定效應模型進行Meta 分析，發現觀察組MoCA 評分顯著高于對照組(P＜ 0.001)。

2.3.2 PDQ-39評分

3 項研究[19,27-28]報道tDCS 對帕金森病患者PDQ-39評分的影響，發現兩組PDQ-39 評分無顯著性差異(P＞ 0.05)。見表2。

2.3.3 BDI-Ⅱ評分

2 項研究[19,28]報道tDCS 對帕金森病患者BDI-Ⅱ評分的影響，發現兩組BDI-Ⅱ評分無顯著性差異(P＞0.05)。見表2。

2.3.4 UPDRS-Ⅲ評分

2項研究[19,28]報道tDCS對帕金森病患者UPDRS-Ⅲ評分的影響，發現兩組UPDRS-Ⅲ評分無顯著性差異(P＞ 0.05)。見表2。

2.4 敏感性

主效應的MoCA 評分采用逐一剔除法進行敏感性分析，證明合并結果穩定。Egger檢驗表明結果穩定。

2.5 證據可信度

對納入MoCA 評分和PDQ-39 評分的研究進行GRADE證據質量評價。見表3。

表3 納入研究的GRADE證據質量評估Table 3 GRADE quality of evidence assessment of included studies

3 討論

帕金森病患者常發生MCI，生活質量下降。由于治療藥物的適用性較差，目前常采用聯合策略。本研究對tDCS在帕金森病患者中的效果進行Meta分析。

tDCS 可以促進前額皮質興奮性，激發神經元網絡活性，導致突觸微環境變化[29]。有研究發現，tDCS 30 min 后皮質血流量仍持續增加[30]。tDCS 還可通過增加γ-氨基丁酸濃度來增強學習能力[31]。

tDCS 常見的刺激部位是M1 區及左側和右側DLPFC。M1區在行動序列學習中很關鍵，刺激M1區和右側DLPFC 可增強圖片命名能力，提高注意力，改變分配意愿、邏輯推理、概率順序學習和執行功能。有研究證實，tDCS 可以改善健康受試者和腦卒中患者工作記憶和執行能力[32]。

MoCA 在檢測MCI方面具有較高的敏感性和特異性，可涵蓋執行力、延遲記憶力、視覺空間定向力等[33]，故帕金森病患者的認知功能評價工具選取Mo-CA，而MMSE只作為簡易的認知篩查工具[33]。

本研究發現，在帕金森病患者中應用tDCS，有利于改善認知功能。這與Suarez-García 等[34]的研究一致。然而，在評估MoCA 評分時發現，病程可能對結局有影響。病程與其生物學特性、神經網絡的變化以及神經可塑性密切相關[35]。早期帕金森病患者可能在神經結構和功能上與病程較長的患者存在差異[36]，導致患者tDCS 結局不同。同時，病程較短的患者可能尚未出現某些與疾病進展相關的神經變化，這使得對某些治療手段更為敏感。為了更為深入地了解帕金森病不同病程對治療效果的潛在影響，建議后續研究觀察病程與治療之間的關系。

盡管預期tDCS 可能對生活質量有改善，但效果并不顯著。這與Lima等[37]的結論存在差異。他們認為tDCS 可以提高腦卒中患者的生活質量，但其證據質量較低，且涉及多種評分量表。Suarez-García 等[34]發現tDCS 對帕金森病患者身體功能的改善無顯著性效果。

干預劑量方面，單次為每次20～40 min，相對一致。干預頻率為每2 周1 次～每天1 次，治療周期2～12周，有較大差異。

tDCS 在某些情境下可能促進帕金森病患者認知功能的改善，但在提升生活質量方面仍需探討。

本研究存在一定的局限性。納入文獻量相對較少，干預措施不統一，不同地區患者群體可能存在基因、生活方式、文化背景等方面的差異，這些因素可影響結果的穩定性。

4 結論

tDCS 結合常規康復有利于改善帕金森病患者認知功能，但對生活質量改善方面仍需更多高質量的研究來驗證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。