內鏡在結直腸神經內分泌腫瘤診治中的研究進展

席 娜 叢春莉 青 蘭 梁 妍

神經內分泌腫瘤(neuroendocrine neoplasms,NENs)是一種起源于產生多肽激素和生物活性胺的神經內分泌細胞和肽能神經元的高度異質性腫瘤,其常無癥狀且生長速度相對緩慢,但卻存在惡變、轉移、復發等潛能,給臨床診治帶來了極大挑戰[1]。NENs可發生于身體任何部位,其中,胃腸胰神經內分泌腫瘤(gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasms,GEP-NENs)最常見,占所有NENs的55%～70%[2]。流行病學調查顯示,GEP-NENs發生率在全球范圍內呈逐年上升趨勢,以直腸NENs的發生率和檢出率上升最為顯著,這一趨勢可歸因于全民健康意識提升、消化內鏡和影像學檢查技術的不斷進步以及腸癌篩查計劃的實施等[2～5]。結腸和直腸疾病因胚胎起源部分相同常常被一起討論,但有越來越多的證據支持結腸NENs和直腸NENs是兩種不同的疾病,與直腸NENs比較,結腸NENs更少見,但惡性程度更高,轉移風險更大[2,5～7]。

近年來,結直腸NENs作為最常見的一類結直腸黏膜下腫瘤(submucosal tumor,SMT)與其相關的臨床研究逐漸增多,內鏡已成為其檢出和診斷的主要手段,超聲內鏡(endoscopic ultrasonography,EUS)作為其局部分期的首選方式受到廣泛認可。目前,手術仍是結直腸NENs治療的首選且唯一可治愈方式,且隨著內鏡治療技術的發展,絕大多數結直腸NENs已不需要外科手術治療,然而不同內鏡治療方式的選擇和遠期療效以及術后殘留的補救治療獲益情況等方面仍缺乏充分的循證醫學證據支持,但隨著國內外指南的更新,結直腸NENs診治及隨訪正在逐步規范。本文對結直腸NENs的內鏡和EUS特征、內鏡治療進展進行闡述。

一、內鏡在結直腸NENs診斷中的應用

1.常規內鏡:絕大多數結直腸NENs是在鏡檢中偶然檢出的,故內鏡醫生需熟悉其鏡下特征以便早期識別避免誤診或漏診發生。結腸NENs最常見的病變在白光內鏡下類似于浸潤癌,表現出潰瘍或糜爛;但有時在疾病較早期診斷時,也可表現為息肉或黏膜下隆起,故大大增加了該疾病的診斷難度[5]。研究顯示,結腸NENs在診斷時病灶平均直徑為3.4cm,有48%的患者出現區域淋巴結轉移,24%的患者出現遠處轉移,5年生存率較低,因此早期識別并明確診斷對其治療和預后是至關重要的[6]。直腸NENs內鏡下多表現為位于中低位直腸(在齒狀線以上4～8cm)的黏膜下半球狀隆起,直徑<10mm甚至更小、單發、表面光滑可見毛細血管、微黃色或白色,而約20%可見表面不規則、多發、有蒂、甚至有糜爛、潰瘍、充血、出血和血管擴張等不典型特征,這往往預示著腫瘤惡性程度高,因此當鏡檢過程中發現單個病灶就需完成全結腸鏡檢查來避免漏診[5,8～10]。

由于結直腸NENs往往起源于黏膜下層,普通內鏡黏膜鉗夾活檢診斷的準確性仍存在爭議。研究顯示,對胃腸道NENs的黏膜鉗夾活檢總體診斷符合率為83.2%,但對于直腸NENs而言,術前黏膜活檢的診斷效果欠佳(78.1%)[11]。盡管有多數病灶可通過黏膜活檢明確診斷,但內鏡檢查往往不能準確的判斷病變大小、浸潤深度和性質,而結直腸NENs直徑和浸潤深度影響淋巴結轉移的可能性和總體生存率,治療決策的制定也因病變大小和浸潤深度而異[7,8]。因此,為做出更好的治療決策,則需補充其他橫斷面成像方法(EUS、CT、MRI等)。此外,近年來開發使用的人工智能輔助結腸鏡不斷成熟,其對疾病的自動診斷有很好的準確性,其可提高結直腸腺瘤檢出率,雖然目前其在應用中仍存在多種挑戰,但人工智能的發展是不可阻擋的,在未來有望改變消化系統疾病的診斷策略[12]。

2.放大內鏡結合窄帶成像技術:放大內鏡結合窄帶成像技術(magnifying endoscopy with narrow-band imaging, ME-NBI)可清晰地顯示病灶黏膜層和黏膜下血管生長狀態及腺管形態,更好地評估局部病灶的組織類型[13]。ME-NBI鏡下NENs多表現為正常黏膜覆蓋,黏膜下層可見擴張的毛細血管,失去正常腺體結構,但此技術對于結直腸NENs的評估并無廣泛使用[9]。僅有個案報道,結腸神經內分泌癌的ME-NBI表現為病灶中央凹陷處腺管缺失伴有血管稀疏,與結腸腺癌很難區分,故臨床上即使嚴密區分也有較大難度,需在日后的臨床中進一步使用積累經驗并總結其特征,有望幫助內鏡醫生做出更加精準術前診斷[14]。

3.超擴大細胞內鏡:超擴大細胞內鏡(endocytoscopy,EC)可顯示黏膜下腫瘤的細胞異型性、腺體結構等。在一項均為高分化NENs的研究中顯示,EC下該腫瘤細胞表現為上皮導管周圍呈條索狀或蜂窩狀排列著的致密、均勻、圓形細胞核的小細胞,周圍血管可見血流明顯,以上特征性表現均得到了病理結果的支持。然而,EC常常只能顯示病變位于黏膜表面50μm范圍內,這時表明腫瘤已經延伸到黏膜層下方使黏膜拉伸,導致黏膜變薄、隱窩稀疏,故其主要在平行于黏膜表面的平面上觀察腫瘤,因此不可能將EC圖像與病理結果完全等同,存在著一定的局限性[15]。因此,目前對于結直腸NENs的診斷“金標準”仍然依賴于術后病理結果,隨著以上技術的發展有望在不使用活組織檢查的情況下提供腫瘤性質的預測。

4.超聲內鏡:EUS可直接觀察消化道管壁結構,將病灶大小、浸潤深度、管壁旁淋巴結轉移等呈現出來,還可以對消化道SMT或淋巴結進行穿刺活檢,其作為目前評估消化道SMT最準確的影像學方法之一,對結直腸NENs治療決策制定、術后創面愈合情況、病灶殘留及療效復查等方面有著重要的臨床價值[4,16]。

由于EUS在近端結腸探查中入路困難、儀器受限制等原因,其多用于遠端結腸和直腸病灶的評估,在EUS下結直腸NENs表現為圓形或橢圓形的大致均勻的低回聲病灶,與周圍組織邊界清楚,一般位于消化道管壁的第2層(黏膜肌層)并向第3層(黏膜下層)生長,有時可侵犯腸壁全層,當EUS發現病灶呈分葉狀、邊緣不規則或回聲欠均勻時,這預示著惡性程度和淋巴結轉移風險更高[8,17]。

歐洲神經內分泌腫瘤學會(European Neuroendocine Tumor Society,ENETS)指南推薦當直腸NENs直徑>5mm均需完善EUS術前評估[7]。一項多元回歸分析證實,術前EUS評估可準確測量腫瘤直徑并確定病變范圍,可降低切緣陽性的發生率,避免因切緣殘留后不必要的追加手術[18]。EUS對直腸NENs診斷準確性為85.1%,對浸潤深度判斷的準確率為92.5%[19,20]。此外,何云飛等[21]將胃腸道NENs的術前多排螺旋CT和EUS與術后病理結果比較顯示,EUS對胃腸道NENs檢出率和診斷準確率均高于多排螺旋CT,而多排螺旋CT在判斷區域淋巴結腫大、腫瘤侵犯漿膜層、鄰近器官受累的符合率高于EUS?？傊?EUS在結直腸NENs術前評估方面是必要的且其優勢是毋庸置疑的,但其診斷準確性受檢查部位解剖結構、組織分辨率和探頭探測深度等限制,在評估淋巴結受累、轉移情況等方面有一定局限性,同時,還會因內鏡醫生操作技術及解讀水準等因素而存在差異,此時需結合其他橫斷面成像方法提高診斷性能[22]。隨著人工智能在醫學領域的興起,一項基于人工智能的EUS對上消化道SELs包括NENs進行分類診斷結果顯示,其比任何醫生的診斷性能都要高,并且可預測SELs的病理結果,其應用于臨床可降低內鏡醫生之間的主觀性偏倚,進而做出更好的診治決策[23]。

5.超聲內鏡引導下細針穿刺/活檢術:當黏膜下的可疑病灶不能通過內鏡結合EUS對病灶良惡性進行評估時,應用超聲內鏡引導下細針穿刺/活檢術(endoscopic ultrasound-guided fine needle aspiration/biopsy,EUS-FNA/FNB)進行活組織檢查以獲取病理診斷,可顯著減少不恰當診療的發生。研究顯示,由于細針抽吸獲得的細胞數量較少,樣品并不總是足以進行免疫組織化學分析等原因EUS-FNA對下消化道SMT診斷準確率僅為58%,而免疫組織化學標志物對結直腸NENs的診斷和預后評估是重要的,因此其療效是不確定的。然而,EUS-FNB可以克服EUS-FNA在獲取足夠的核心組織樣本方面的局限性,其在病理診斷方面的準確率可達92%,故EUS-FNB對于結直腸NENs的應用價值更高,在臨床中存在鑒別診斷困難時可考慮使用[24]。

不過,無論是內鏡鉗夾活檢還是EUS-FNA/FNB,都會導致黏膜損傷或局部組織粘連的發生,這使得后續的手術難度大大增加,甚至增加出血穿孔、腫瘤擴散等風險,因此術前活檢不一定是必需的[25]。

二、結直腸NENs的內鏡治療

隨著結直腸NENs早期檢出率上升以及內鏡技術的成熟應用,國內外指南推薦,結直腸NENs在直徑<20mm、固有肌層未侵犯、無淋巴結及遠處轉移時,可行內鏡治療[7,8]。然而,隨著內鏡及其輔助技術的升級,只要沒有淋巴結轉移或淋巴結轉移風險低且沒有遠處轉移,內鏡治療可完整切除、局部殘留和復發風險低的病灶均適合內鏡治療,這使得內鏡治療的適應證進一步擴大將逐漸成為消化道SMT治療的主要趨勢[25]。目前內鏡治療方式主要包括內鏡黏膜切除術(endoscopic mucosal resection,EMR)、內鏡黏膜剝離術(endoscopic submucosal dissection,ESD)及它們的延伸技術和內鏡全層切除術(endoscopic full-thickness resection,EFTR)。

1.內鏡黏膜切除術:傳統的EMR是向黏膜下注射使病灶抬起后使用圈套器切除,其治療直腸NENs的完全切除率較低(74.55%～80.00%)、收集標本時容易受到擠壓,用于治療直腸NENs的療效是不確切的[26,27]。因此,各種改良EMR(m-EMR)技術應運而生,其通過使用特殊輔助裝置,進一步擴大了EMR的適應證被廣泛應用于臨床。m-EMR包括套扎器輔助EMR、透明帽輔助EMR、預環切EMR等。研究證實,m-EMR相比于EMR用于直腸NENs具有的較高的整體切除率(91.69% vs 74.55%),明顯降低了病灶殘留率和局部復發率,且二者的并發癥發生率比較,差異無統計學意義[26]。

2.內鏡黏膜剝離術:ESD是在病灶周圍標記后黏膜下注射使病灶抬舉后切開周圍黏膜,借助透明帽從黏膜下層剝離致病灶切除,其具有切除范圍更廣、切除深度可達到固有肌層、需額外的補救手術更少等優勢,因此其對內鏡醫生的要求也更高。Chen等[28]對結腸NENs的ESD治療效果分析表明,其治療結腸NENs是可行的,但不完全切除率和并發癥發生率較高,遠處轉移風險大,故治療決策前需仔細評估后謹慎實施。有研究對直腸NENs內鏡治療效果分析表明,m-EMR和ESD對病灶的整體切除率(98.7% vs 100.0%)、完全切除率(90.1% vs 93.5%)差異無統計學意義,均可顯著降低局部殘留風險,二者術后不良事件發生率(2.4% vs 2.6%)也較低,即使出現遲發出血、穿孔等也可以通過內鏡下處理,沒有致命性并發癥的報道,充分證實了二者是有效且安全的[29]。除此之外,有研究報道m-EMR和ESD可選擇性地應用于不同類型的直腸NENs,即當直徑<10mm時,選擇ESD和m-EMR之間比較差異無統計學意義,證明ESD和m-EMR都是合適的治療方法;當直徑為10～20mm時ESD的完全切除率、垂直邊緣陰性率明顯高于m-EMR,表明ESD更傾向于治療直徑>10mm的病變,目前ESD已經成為結直腸NENs最常用的內鏡治療措施[29,30]。

既往研究認為,當消化道SMT起源于固有肌層或浸潤深度達到固有肌層時使用內鏡治療容易造成病灶殘留或穿孔等并發癥,此時即不適用內鏡治療[31]。近來新型黏膜切開刀應用于ESD即內鏡黏膜下挖除術(endoscopic submucosal excavation,ESE)對來源于固有肌層的SMT取得了良好效果,來自國內的文獻報道,ESE治療結直腸SMT的完整切除率約為90%,出血、穿孔等并發癥發生率為3.35%～10.00%,且大部分可在內鏡下處理[28,31]。

此外,在長期隨訪中發現,直腸NENs在組織學完全切除的情況下可實現治愈,局部復發的風險極低,具有良好的遠期預后,即使在首次內鏡治療無法實現組織學完全切除,也可以行補救性內鏡治療或外科手術切除,仍有良好的遠期預后[32]。但以上結論多來自國內外的小樣本量單中心回顧性研究,故仍需開展多中心、大規模前瞻性研究來進一步驗證不同內鏡治療方式的療效。

3. 內鏡全層切除術:當結直腸NENs突至固有肌層甚至是漿膜下、消化道管壁外或遇到ESD切除困難的特殊部位、內鏡治療術后病灶殘留和瘢痕形成等情況時,EFTR提供了新的治療方式,其通過主動穿孔來盡可能的對病灶完全切除,不僅擴大ESD治療領域,還挑戰了傳統外科手術,當然EFTR在應用中需要更加精湛的內鏡技術、豐富的臨床經驗及更好的目前國內常用的內鏡金屬夾結合尼龍繩縫合術輔助完成[33]。有研究對40例行EFTR治療的直腸NENs的療效觀察表明其是安全有效的,全層切除率可達95%,且未發生重大不良事件,長期隨訪未見殘留或復發的跡象[34]。

三、展 望

結直腸NENs常無癥狀,卻有惡變、轉移、復發等潛能。早期結直腸NENs在內鏡下通常表現為表面光滑的黏膜下隆起,疾病晚期也會表現出黏膜糜爛、出血等特征。因此,單獨使用普通內鏡對早期疾病的診斷及鑒別診斷存在一定難度,此時需補充ME-NBI、EC和EUS,甚至是活組織檢查等檢查手段來降低漏診和誤診的發生率。特別是EUS作為目前評估消化道SMT最準確的影像學方法之一,其通過實時超聲掃描可彌補普通內鏡的不足,對疾病診斷和浸潤深度的判斷有較高準確性。因此,隨著以上技術以及人工智能輔助內鏡技術的發展成熟有望改變消化系統疾病的診斷策略。

國內外指南建議,對于直徑<2cm、固有肌層未侵犯、無淋巴結及遠處轉移的結直腸NENs,可行內鏡治療。但不同內鏡治療方式的選擇時機尚無共識意見,一些來自國內外的小樣本量回顧性研究表明,直腸NENs直徑<10mm選擇m-EMR和ESD都是合適的治療方法,當直徑為10～20mm時選擇ESD似乎更有效。近年來,隨著內鏡及輔助技術的升級,一些新型內鏡技術(如ESE、EFTR)進一步擴大了內鏡治療的適應證。然而,對結直腸NENs內鏡治療方式選擇、遠期療效及隨訪策略仍需大規模多中心前瞻性研究等循證醫學證據加以支持,且最佳治療方案的制定也需多學科醫生全面衡量后制定個體化方案。今后結直腸NENs的內鏡治療有著無限廣闊的發展前景。