肺癌免疫治療中分離反應的研究進展

陳可嬌 陳公琰

一、肺癌的免疫治療

在過去的十幾年間,肺癌在治療方法上有了很大程度的轉變,與傳統的化療和靶向治療比較,近年來興起的針對程序性死亡因子受體-1 (programmed death-1,PD-1)或程序性死亡因子配體-1(programmed death- ligand 1,PD-L1)的免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibi- tors,ICIs)成為了晚期非小細胞肺癌 (non-small cell lung cancer,NSCLC)治療的重要和有效方式。越來越多的免疫治療藥物已被批準用于晚期NSCLC的治療,例如帕博利珠單抗、阿特珠單抗、納武利尤單抗[2～5]。在治療效果方面,免疫治療相比化療和靶向藥物治療的一個突出優點在于可以使一小部分患者在免疫藥物停止使用后其療效反應可維持一段之間,甚至維持數年之久,即可獲得持久的反應[6]。除此之外,一小部分患者在應用免疫藥物治療后,可表現為非典型反應,分離反應(dissociated response,DR)則為其中報道相對較少的一種非典型反應模式。

二、肺癌免疫治療的分離反應

1．定義:由于目前對免疫治療出現分離反應的研究報道依舊相對較少,所以尚未對其有明確的定義。DR首次被闡述并非在肺癌領域,而是在一項對黑色素瘤免疫治療的前瞻性臨床試驗當中,被描述成“混合反應”[7]。我們可以將其理解為在使用免疫藥物治療的同一個患者的不同病灶中,一些腫瘤病灶增大而另一些病灶縮小這兩種現象同時存在,這種反應模式類似于化療和靶向治療的混合反應[6,8]。由于定義的未標準化,所以不同的研究者在不同的實驗中對分離反應的描述和使用也存在差異,例如在Sato等對納武利尤單抗單藥治療NSCLS患者的分離反應的研究中將其定義分為兩種表現形式:①同時存在表現為CR/PR的靶病灶和表現為PD的靶病灶的患者;②所有靶病灶都表現為CR/PR,但是出現新病變或無法測量的病變出現明顯惡化的患者[9]。而Humbert等的觀點卻與上述略有不同,其認為在使用CT檢查來定義分離反應時應該采用實體瘤療效評價(response evaluation criteria in solid tumors,RECIST) V1.1標準,定義為某些病變大小相對減少>30%,其他病變大小相對增加>20%[和(或)存在新病變];同樣在使用PET-CT檢查評價時,分離反應的定義應受百分比標準的啟發,定義為某些腫瘤病變代謝(ΔSUV)相對降低>30%,其他病變代謝相對增加>30%[和(或)新的高代謝病變][10]。

2．原因:目前為止,對于免疫治療引起的分離反應的發生機制尚不明確,其可能存在的原因有以下幾個方面:(1)自身免疫反應,也就是人體自身免疫系統對自身正常的組織器官產生免疫應答反應。Jespeesen等在對一位接受帕博利珠單抗治療的轉移性黑色素瘤患者的研究中,因其在FDG-PET/CT檢查中顯示縱膈淋巴結的增大并出現新發骨骼病變,判定為疾病進展。但在增大的淋巴結和新的骨骼病變處重新進行病理學檢查,其結果顯示為結節樣炎癥,并無惡性細胞成分[11]。出現這種現象可能的原因是免疫藥物可以使人體內的T細胞激活,而激活的T細胞去攻擊殺傷腫瘤細胞的同時亦對正常的組織器官造成傷害,從而引起自身的免疫反應。上述研究同時指出這種結節樣反應往往與免疫治療的良好療效相關[11]。(2)腫瘤微環境(tumor microenvironment,TME)和異質性, Osorio等[12]在對接受抗PD-1單藥治療轉移性NSCLC和接受帕博利珠單抗治療轉移性癌錯配修復缺陷患者研究中發現,疾病進展可分為混合模式和系統模式,兩種不同的進展模式與不同的生存結果相關。故其推測,進展可能更多地受到局部腫瘤微環境的異質性和器官特異性的影響。Oliver等[13]研究也表明,生長在不同解剖部位的腫瘤有不同的腫瘤微環境,且不同腫瘤微環境可影響免疫治療的結果,認為原位腫瘤的腫瘤微環境具有更強的免疫抑制性和致瘤性。Humbert等[10]研究還認為,治療藥物在各種組織內的滲透性的差異會影響不同部位腫瘤病灶對藥物的反應,從而可能會對相同藥物產生不同的療效,如藥物在骨組織病灶中滲透效率較低、血-腦脊液屏障的存在影響一些藥物滲透至腦內病灶等。

3.評估:影像學檢查一直是評估肺癌療效的關鍵組成部分[14]。此外由于免疫抑制劑暫時還沒有準確的臨床或生物學活性標志物,故影像學檢查在評估肺癌免疫療效中更加起到至關重要的作用[2]。而由于免疫治療分離反應現有的數據較少,傳統的RECIST評估很難加以描述,所以需要對CT影像結果進行深度仔細分析。

為了解決RECIST1.1在評估免疫治療受益時所存在的缺點,有研究者在2009年提出了免疫相關反應標準(immune-related response criteria,irRC),這是對世界衛生組織標準的一次調整[15]。但因為存在二維測量的局限性,有研究者在2013年又提出了免疫相關RECIST(irRECIST),這與之前的評估標準比較,其具有降低測量變異性、高重現性和簡單性等優點[16～18]。但在一項帕博利珠單抗治療肝細胞癌以及一項阿特珠單抗治療局部晚期和轉移性尿路上皮癌的實驗中都觀察到irRECIST的客觀緩解率(objective response rate,ORR)與RECIST1.1的相似[19,20]。為標準化評估免疫檢查點抑制劑對腫瘤反應標準,在2017年RECIST工作組制定了免疫RECIST指南(iRECIST),這讓使用免疫藥物治療的試驗中腫瘤反應數據的收集和分析具有了一致性[21]。但為了確保治療組之間評估的可比性,在比較ICIs與化療或靶向治療的隨機試驗中,RECIST1.1仍然是基于腫瘤的療效終點的首選標準。

以下幾項在使用ICIs治療NSCLC發生分離反應的臨床實驗中也充分體現了上述評估標準在對分離反應的發現以及指導后續治療當中的重要作用。Tazdait等[2]回顧性分析對于接受抗PD-1或抗PD-L1治療的NSCLC患者的CT圖像,比較RECIST1.1、irRECIST和iRECIST的放射學標準,結果報道有7.5%的NSCLC患者使用抗PD-1/PD-L1藥物治療出現分離反應,而與真正評價為疾病進展PD的患者比較,他們有更好的總生存期 (overall survival,OS)[2,8,9]。這表明RECIST1.1可能低估了PD-1或PD-L1抑制劑在一小部分人群中的益處[22]。Sato等[9]對納武利尤單抗單藥治療NSCLS患者的分離反應研究中也進一步證實了這一結果。在其研究中所有表現為DR的患者均繼續接受納武利尤單抗治療,40%的患者獲得了持久的臨床獲益。Tozuka等[8]回顧性分析接受抗PD-1/L1抑制劑作為第二或側線治療的NSCLC患者,對首次CT圖像評估PD的患者再次獨立于RECIST1.1進行評估,有17.7%的被評估為PD的NSCLC患者被評估為DR。上述結果與接受化療或EGFR-TKI治療后出現分離反應結果有所區別,后一種分離反應被認為是無進展生存期(progression free survival,PFS)和OS的一個獨立的不利預后因素[23,24]。Humbert等[25]還指出了出現分離反應的時間可能并不一定是在第1次進行影像學檢查時就會被發現。該實驗對50例使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療的NSCLC患者的前瞻性研究中發現,分離反應并不是在第1次進行影像評估時發現的,而是在治療開始后3個月時再次進行評估時發現。該研究進行第1次影像評估的時間是在開始治療的7周后,50例患者中有29例(58.0%)表現為PD,10例由于臨床嚴重惡化停止治療,剩余19例進行3個月后的第2次評估,5例(26.3%)表現出免疫分離反應,這些所有出現分離反應的患者均繼續接受治療,都獲得了免疫治療的持久臨床效益。

如上述實驗表明,如果在患者接受治療的過程中未能準確及時地識別和發現免疫治療過程中出現的分離反應,就可能導致這一部分患者過早地停止有效的治療,或是繼續進行無效的治療,從而影響患者整體的療效。這就需要臨床醫生對于患者復查影像學檢查時,在根據傳統RECIST1.1可評估為PD的患者中,需要進一步根據免疫治療相關的評估標準,如免疫相關反應標準(irRC)、免疫相關RECIST(irRECIST)、iRECIST和免疫修飾RECIST(imRECIST)再次深入評估,或者可在4～8周后進行進一步評估,而不是立即宣布PD[26]。

4.免疫治療分離反應后的后續治療:分離反應的出現也帶來了關于后續治療方案的問題,此類患者是繼續原方案免疫治療,或是增加局部治療,亦或是停止免疫治療進行下一線治療成為臨床醫生面臨的難題。

盡管在出現DR后是否繼續使用抗PD-1/L1抑制劑治療的標準仍未明確,但Tozuka等研究中5例DR患者中有3例抗PD-1/PD-L1抑制劑持續使用時間>6個月,而真正PD的5例患者中只有1例持續時間>6個月。因此,研究者認為,初始CT圖像評估DR的出現對于判斷是否可以繼續使用免疫檢查點抑制劑有幫助作用,但后續具體治療方案需進一步研究[8]。Zhou等[26]為比較在發生DR后繼續進行初始ICIs治療的患者和轉向其他抗癌治療的患者之間的生存率研究中,對235例晚期肺癌患者進行了評估,52例(22.13%)患者被估計為DR,其中32例(61.54%)繼續接受ICIs,20例(38.46%)更換治療方案。結果顯示,DR后持續進行免疫治療組的生存率明顯優于停用組,并指出DR后繼續進行ICIs是DR患者生存的獨立預測因子。此實驗進一步將評價為DR組的患者分別與評估為CR+PR+SD組和無新病變的PD組再次比較,發現DR組的中位OS明顯長于PD組,而短于CR+PR+SD組[26]。

由此可見對于一些體力狀態良好且未發生明顯的免疫相關不良事件的患者,DR后繼續應用免疫檢查點抑制劑可能會為患者帶來長久的益處。雖然對于存在分離反應的患者,發現并決定在真正可以獲得臨床獲益的患者中繼續進行免疫治療至關重要。但對于在某一些部位的轉移病灶均已得到有效控制,而卻在其他部位的病灶存在少數進行性病變,此類病例在進行性病變病灶處進行局部治療也是可行的[6]。有觀點認為,由于這些少數進行性病變部位在連續的檢查中對免疫治療表現出一致的耐藥性,在進行免疫檢查點抑制劑的同時,對正在生長中的病變增加局部消融治療,可能是提高患者預后的一種方法,而在那種轉移性病灶的“一個接一個”的短暫免疫激活的病例中,這種模式非常接近標準的偽進展模式,在這種模式下,應繼續維持免疫治療,而不需要增加局部治療[10]。

三、展 望

迄今為止,人們對于肺癌免疫治療的了解還只是冰山一角,而對其使用后引起的分離反應更是知之甚少,依然存在著一系列等待我們去探索研究的問題,例如如何進一步準確識別從免疫治療中獲益的患者;如何區分發生分離反應與真正進展的患者;進行影像學檢查來評估分離反應的時間點如何選擇?在第一次檢查時評估或者是在治療多久后進行評估?出現分離反應患者的預后如何?如何識別在使用免疫治療后出現分離反應的患者繼續免疫治療可以受益的人群?在出現分離反應的患者中什么樣患者需要進行局部放療、微波消融治療或手術治療?而什么樣的患者需要更改為下一線方案治療等?