基于三焦理論探析靶向藥毒不良反應

賈心如 孫磊濤 陳怡心 姜 彧

抗腫瘤分子靶向藥物是精準醫療時代的產物，包括單克隆抗體和小分子靶向藥物，因其高效低毒特性，腫瘤患者更易耐受，正在成為一種被普遍接受的治療策略[1]。特別是在非小細胞肺癌的治療中，分子檢測指導靶向藥物的選擇已經形成適用的臨床指南[2]。但靶向治療也存在難以避免的不良反應，發生病位涉及三焦，其病變特性又與三焦通行水火元氣的生理基礎相關。本文將從靶向藥毒稽留病位、所屬病性和病勢轉歸三部分做理論探討和治則闡發。

1 靶向治療不良反應

靶向藥物不良反應可發生于多器官系統，大部分在治療早期就已出現[2]，且其反應程度隨劑量的累積而加重，由輕到重，由表及里，影響范圍廣泛。靶向治療的原理與化療產生的細胞毒效應有明顯不同，其表現形式多樣，初起癥狀較輕，易被忽略。血管內皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（VEGF-TKI）類藥物治療損傷血管內皮，可引起患者血壓升高，需要在服藥初始就對患者血壓進行監測[3]。阿帕替尼、安羅替尼等藥物除引發血壓升高，增加出血風險外，也可引起蛋白尿、血尿等泌尿系統損傷[4-5]。厄洛替尼、吉非替尼、克唑替尼等表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）類藥物最常見的不良反應是皮疹、甲溝炎、腹瀉[6]，并有引發間質性肺炎的案例報道[7]。臨床上常見的癌因性疲乏易掩蓋靶向治療引起的疲勞[8]，因此對靶向治療患者的體能評估也極為重要。一旦出現患者體能不耐受，應及時調整用量甚至停用。針對靶向藥物不良反應，西醫往往根據已有癥狀進行治療，干預手段有限，效果欠佳。靶向藥物屬中醫“藥毒”范疇。中醫治療手段可有效緩解靶向藥物治療引起的不良反應，在臨床治療中具有重要作用。

2 三焦轄屬

2.1 局部三焦與廣泛三焦 《素問·五臟別論篇》言：“夫胃大腸小腸三焦膀胱……瀉而不藏，此受五臟濁氣?！庇纱颂岢隽垢拍?，認為三焦屬于六腑之一，與后世命門三焦論證同為局部三焦假說，而在《靈樞·營衛生會》中也提出了廣泛三焦的定義，涵蓋人身上中下三部，較六腑三管轄范圍更廣，分別指出了各部位的初始界點，即“上焦出于胃上口，并咽以上，貫膈而布胸中”，“中焦亦并胃中，出上焦之后”，“下焦者，別回腸，注于膀胱而滲入焉”，涵蓋部位三焦與臟腑三焦概念的萌芽，后世據此將上焦關聯到肺氣布澤，中焦關聯到飲食消化，下焦關聯到糟粕排泄，根據臟腑位置高低，提出臟腑三焦。雖然“上焦如霧，中焦如漚，下焦如瀆”的功能體現與對應臟腑生理功能相統一，但在《內經》中單列“三焦”為決瀆之官，從生理上肯定了三焦獨立于他臟他腑的實質形態。三焦或因形態功能與各臟腑功能有所協同互用，但不應將三焦功能過分夸大，警惕用“三焦”闡述生理病理時出現的寬泛概念，模糊三焦本源。因中醫臟象學說包含形意特點，三焦概念在爭議中就同時具備了局部解剖所主和相關生理功能外延的兩類認知。2.2 有形三焦與無形三焦 《難經》提出三焦“有名無形”，有醫家認為“無形”可作無獨屬器形理解。所謂三焦，借食管、胃、大腸、小腸等腑為通道?！鹅`樞·五味論》言“苦入下脘，三焦之道，皆閉而不通”，三焦上下通行，與消化道功能密切相關，而無單一歸屬，借道而行。三焦在上與氣機變化相關，在下又與水液滲利關系密切?！鹅`樞·五窿津液別》提及“陰陽氣道不通，四海閉塞，三焦不瀉，津液不化，水谷并行腸胃之中，別于回腸，留于下焦，不得滲膀胱，則下焦脹”，三焦在小腸分出兩支，一則走入腸腑，二則滲入膀胱。依據內經對三焦生理病理的描述，三焦有形有名，大抵形質邊界難察，在解剖和功能的區分上難以做到與它部的分離。故雖以孤腑為名，其用不孤，通行周身水、氣，連接人體內外上下生化。部位三焦的生理功能更傾向于為全身臟器功能的連接服務，是氣與津液流通之所，具有普遍的共性。部分醫家將三焦定義為胸膜腹膜腔[9]，是三焦形態與功能相統一，承《內經》之說，但仍缺少了對三焦的部分功能定義，如三焦對腠理、營衛肢節的統攝和影響。有醫家認為三焦形態不定，其布甚廣，徹上徹下，徹內徹外，功能布局廣泛，推測三焦功能是包含一切滲透、彌散壓差的機體組織，各司其能，又具有統一的生理功能，若用現代解剖而言，輸尿管、淋巴管、腦膜亦有三焦功能特征[10-12]，甚至是細胞與細胞之間進行物質交換的微觀生物膜，都包含了三焦氣與津液交換的生理概念，是連接臟與腑功能的重要通道。

3 三焦與靶向藥毒病機

3.1 藥毒循行，留滯三焦 三焦強弱，腠理薄厚有別，邪因虛留，三焦行于五臟六腑，歷經上中下位，邪氣循行所過之處生變故?！督饏T要略·臟腑經絡先后病脈證》提出：“腠者，是三焦通會元真之處，為氣血所注；理者，是皮膚臟腑之文理也”，氣引血至，血隨氣行，末梢膚表生化因而能隨機體生化變更，靶向不良反應表現在爪甲、頭面、毛發、膚表，總有失卻濡養病機。靶向藥物對各臟器間損傷有相似性，累及黏膜內皮，外在膚表，內在臟腑膜絡。鄭彩霞等[13]認為靶向藥毒內侵，風、熱、濕、毒瘀滯于皮膚黏膜腠理是肺癌靶向藥物治療后產生皮疹、黏膜炎等不良反應的主要原因。皮疹泛發，皮膚干燥失潤澤，為機體津液不能榮于表之象，與藥毒留滯三焦，致使津液敷布不通、潤澤功能失常相關。分子靶向藥物通過損傷腸黏膜、破壞腸壁通透性引發腹瀉[14]。姜雨佳等[15]認為，靶向藥毒可直接損傷人體脾腎陽氣，或通過阻滯物質輸布使痰飲、水濕、血瘀等內生困脾，導致脾之運化、腎之氣化功能失司而出現腹瀉。毒滯三焦亦可引發肝功能損傷，間質性肺炎、心包炎等內在臟腑炎性反應。胡曉紅和鄧景元[16]發現，藥物治療聯合溫通三焦針法可通利三焦、協調臟腑，從而有效抑制機體炎癥。

《中藏經·論三焦虛實寒熱生死逆順脈證之法》言：“三焦通，則內外左右上下皆通也”，說明三焦具有貫通機體生化的形態基礎。靶向藥毒通過氣血津液流通，對所經機體組織具有破壞性，可引發內部出血和血絡擴張，三焦各有關聯。靶向藥毒對機體的損傷具有廣泛性，在軀體上部，肢節末端等陽屬部位尤為常見，藥毒?；粲谛?、腠理，逆于營衛之間，郁熱泛發為皮疹。靶向藥毒引起蛋白尿、血尿等下焦血絡損傷癥狀時，常伴有血壓升高，說明其對機體臟器的損傷還具有整體性。疲乏癥狀的出現更是機體對藥物毒性的反饋。藥毒消食正氣或促進精微外泄，使機體氣血生化不及消耗，進而使整體功能下降。且其毒害作用隨著治療劑量的累積而加重，由輕到重，由表及里，涉及多個系統，范圍甚廣。而三焦郁滯正是多部位同病的關鍵。

3.2 邪侵衛陽，三焦受損 靶向藥毒引起皮疹、出血、毛細血管綜合征等癥狀與中醫所述的風熱邪氣襲表絡類似，具有生風化火，動血絡的特點?！鹅`樞·營衛生會》言：“人受氣于谷，谷入于胃，以傳于肺，五臟六腑，皆以受氣，其清者為營，濁者為衛?！毙l氣的生成運行與三焦相關，源于中焦水谷化氣，成于下焦元陽溫煦，布散于上焦宣發。因其御邪溫煦作用與陽氣同，衛氣又常被稱為衛陽。衛陽行于皮膚分肉之間，熏于肓膜，散于胸腹，衛陽生變，所轄部位皆可現時常之機。衛陽通過三焦，在防御外邪，調節氣機，平衡陰陽，維持機體穩態等方面發揮重要作用。故衛陽失常易導致多種疾病發生，與《景岳全書·禁服篇》“審察衛氣，為百病母”這一說法相符。

腸道表面黏膜和皮膚表面屏障皆為衛陽周流之所[17]，靶向藥毒侵此可引起腹瀉、皮疹等不良反應。故雖有病位分布不同，衛陽之變似乎是串聯病變，闡釋病機的關鍵，與諸多醫家強調的病機一元論較為符合[18]。三焦通道受損，則陽無以達表，衛表陽弱，可出現肌膚清冷，皮澀肌肉松解，即《傷寒論》所言：“形冷惡寒者，此三焦傷也”。腠理疏松，氣津外泄，邪氣乘虛盤據，衛陽亢起抗邪，反陰平陽秘之本。陽氣盛而不衰為害，盜臟腑之陽，長此以往，陽虛陰損，陰陽俱衰，性命難保。靶向藥物引發皮疹、腹瀉等癥狀的病機與外感六邪，從外傳內的病機特點有本質差異。藥毒擴散，與“邪氣侵虛”相關，雖可見瘙癢風動，血絡擴張，皮損泛紅疼痛等陽熱屬性癥狀，但因三焦受損，衛陽徒亢，失其本位，不能實表固密，表已虛，內也然，病本在虛，標在各癥。這與侯天將等人[19]提出的藥毒傷肺，衛表失固，邪傷三焦的病機認識相符。

3.3 藥毒侵虛，三焦氣衰 藥毒積累，邪氣侵虛，靶向治療出現腹瀉為脾虛氣衰，腸腑受邪。中醫“腐穢盡去”的泄瀉次數雖多，但患者泄而精神不疲，而靶向藥毒引起的腸道激惹可引發暴瀉，嚴重者可出現電解質紊亂。通過觀察腹瀉后個人精神狀態變化，可知此時腹瀉并非疾病向愈的轉歸，而是體虛毒侵，三焦受邪之象[20]。靶向藥物引起的皮損癥狀屬于中醫“藥毒疹”的范疇。李鳳珍和崔廷寶[21]認為，藥毒疹的病機是本虛在內，毒邪結聚在外?；颊咚伢w稟性不耐，與邪結客肌表而發藥疹。張譽華等[22]認為陰虛肺熱，藥毒入體是靶向藥物治療后肺癌患者出現皮疹的主要原因。另有臨床報道證明，靶向藥物療效與皮疹嚴重程度成正相關，與中醫“透邪外出”理論相合，是藥物起效與邪相爭的外在表現[23]?！额惤洝费裕骸八幰灾尾?，因毒為能。所謂毒者，是以氣味之有偏也?！币虼擞嗅t家將皮疹外發亦是毒邪外透，似乎蘊含疾病轉折向愈之機[19]?！端貑枴の宄Ｕ笳撈费裕骸按蠖局尾?，十去其六；常毒治病，十去其七?！彪S著藥毒反應的持續進展，患者往往因為皮疹潰爛加重，被迫減量甚至停止治療。早在《素問·六正紀元大論篇》中就提出了毒藥治病“衰其大半而止”的訓誡，因此對于素體不足的腫瘤患者如何評估中病而止的時機，是靶向藥物在臨床取得最優獲益的一大難題。

4 治療策略

4.1 祛除藥毒，疏利三焦 三焦通行諸氣、水液，歷經五臟六腑，攝精于臟而不藏，瀉濁于外而不滿，不但是氣血津液精氣化轉變的場所，也是輸送清陽，滲泄濁陰的通道，以通為常，濁邪壅滯則為害。毒邪在三焦約束，三焦生變，則引發氣機逆滿，水液失其氣化等病理癥狀。因此多通道疏利導邪外出，減少藥毒稽留機體的時間，是減緩靶向藥物引起的不良反應癥狀的重要治法。而三焦外應腠理，司玄府開闔，合膀胱腸腑，是祛毒護正的重要場所。

靶向藥毒浸淫膚表，生瘡潰破，癥狀起于毫末，不是小邪偶得，乃是藥毒久積入絡，邪起于陽末，多以手足綜合征概括。肌表皮疹瘡爛難于自行愈合，長此以往，耗散氣血。靶向藥毒癥狀現于表，邪在表則宣透，合乎毒邪外出之機。但又因汗血同源，《傷寒論》中言瘡家不可發汗，對靶向治療后皮疹泛發患者忌過用辛散，否則有耗氣傷津動血之嫌。肺合于皮毛，行于百脈，居上焦之所，宣降之間，不止發汗，上調以息道，下走于膀胱皆是肺氣外宣，助邪外透之機。上焦霧露布澤，營養皮毛，調以氣化之機，通過擇取方藥，調整劑量，小開腠理，微通毛竅，不至過損津液之法；又有中焦生營衛二氣，資生津液氣化，助邪外出，太陰之表在四肢，陽明之表在肌肉，藥毒客之，調益脾胃也是皮疹患者實本御邪的治療策略之一。對于非小細胞肺癌一線治療藥物EGFR-TKI 引起的皮疹，陳端洪[24]認為其病機為藥毒襲入肺胃化熱，熱毒外傳腠理，蘊于肌膚而發疹，治以加味枇杷清肺飲，方中枇杷葉、桑白皮、黃連、黃柏、白花蛇草、甘草清瀉肺胃熱毒，人參、山藥扶正固本，使熱毒除而疹自消。對此，徐海燕等[25]則施用消風散聯合復方黃水以祛除邪毒濕熱，潤燥消疹。方中荊芥、防風、牛蒡子、蟬蛻開腠理以疏風邪，蒼術、苦參、木通滲利濕熱，當歸、生地、麻仁涼血養血，石膏、知母清熱瀉火，生甘草調和諸藥。復方黃水的主要成分是黃連，起清涼解毒、消炎止癢之效。

三焦蒙受藥毒侵損，有水與氣同病的可能性，作為水液代謝的重要場所，三焦者通行三氣，是氣機實現升降出入的重要通道，因此在祛除藥毒的同時，也應注重氣化功能的恢復。三焦寄火與肝木，二者生理關系密切，病理相關。肝木疏泄對飲食精微輸布和水液代謝循環具有重要影響，因此調暢肝臟氣機也有利于三焦津氣正常循行。對于靶向藥物治療所致口瘡中證屬中焦濕熱者，李東玲和周京旭[26]辨其病機為藥毒傷津耗氣，脾虛水液失運，痰濕內停，郁久化熱上犯口舌，治以三仁湯合甘露消毒丹加減。三仁湯有開上、暢中、滲下之效，使三焦氣機調達，合用甘露消毒丹加強清熱解毒。徐筱青等[27]認為靶向藥物相關性腹瀉病位在肝、脾，以舒通肝氣、健脾燥濕為治則，可使用參苓白術散、痛瀉要方加減以健益脾胃，調和肝脾，通利三焦津氣。

4.2 調治營衛，平其亢陽 營血和衛氣總統于太陽經表，主一身皮毛，營氣逆于肉理則生癰腫，根據患者不同體質特征，皮疹損傷具有向不同證型演化的趨勢。辨其病機，總有郁熱壅滯導致潰爛、疼痛，治療以養陰清熱解毒為主；也有皮膚無損，僅見干燥瘙癢者，是衛陽祛邪于表，化風疏泄作癢。邪氣不除，衛陽不息，瘙癢不止。祛風止癢透散毒邪是其一，平復衛陽鞏固屏障是其二。營衛出于中焦，脾胃之所生，營衛俱微則三焦無所御，當視營陰多少適當補足，衛陽盛衰適時收斂。衛氣剽悍行于脈外，營氣精柔行于脈內，各司其職，維持相對適宜的人體血壓，靶向藥毒引起血壓升高，并且可在軀體上部見到毛細血管增生現象，是為血絡擴張，壅而為患，其脈大堅實與“脈脹”一證相似?！鹅`樞·脹論》中提出“營氣循脈，衛氣逆為脈脹”，因此降壓治療也可從調節營衛入手，減衛氣浮亢之勢，守營陰柔緩之能，藥毒激惹生害宜清，衛氣屬陽當固，辨別邪正勢態，守陰平陽秘制其亢。周光和陳露[28]認為，營衛是皮膚疏泄與潤澤的基礎，對于疏泄失調，營衛失和的皮膚病，治療當以疏泄通透，散結通利，濡潤滋養為原則，方用苦參丸、四物湯加防風、消斑神效湯。張靈芝等[29]認為，營衛不和是變態反應性皮膚病的內因，以調和營衛為治則在桂枝湯的基礎上進行藥物加減，如見潰爛者去姜棗加地膚子、苦參以清熱散毒，見爪痕、皸裂者重用大棗加熟地以補營陰。

4.3 固本清源，補益三焦 隨著抗腫瘤藥物的發展，腫瘤患者在后線治療中有了更多的選擇，而中醫治療往往在毒副反應出現后才成為干預手段。此時靶向藥物雖在一定程度上控制腫瘤進展，但因癌毒未清，藥毒疊加，持續食氣耗精，患者精衰元弱之象日顯。因而攝生保命當以元真為要，元氣傷而未絕，病情才尚有轉圜之地。三焦分布命門元氣，主升降出入，總領五臟六腑，陳士鐸言三焦之火附于臟腑，臟腑旺而三焦旺，臟腑衰而三焦衰。從中醫整體觀念出發，可借助三焦在各臟腑之間的溝通屬性，促進氣血津液精等物質基礎的生成，從而實現對臟腑精氣的再生。龐得湘教授運用千金葦莖湯加參芩白術散加減治療肺癌靶向治療所致腹瀉，方用參芩白術散加減以培土生金，加石斛、參蛤散滋肺腎之陰，補臟腑益三焦以固本[20]。王笑民教授認為，大寒的靶向藥物直中脾胃導致中焦陰寒極勝，陰盛格陽而中陽外泄，寒邪與中陽不足相合而腹瀉，中焦陽氣外散于肌表而發皮疹。治以黃芪建中湯加減，方中黃芪、大棗、桂枝、芍藥、飴糖溫補中焦使陰消陽長，皮疹患者還需加入赤芍、丹皮、川芎等涼血活血藥使外泄陽氣隨血歸于中焦[30]。固護元氣，保守陰精，是抗腫瘤治療中增加患者耐受，減輕藥毒損傷的重要原則。5 小 結

抗腫瘤靶向治療通過對基因靶點的精準調控，實現對腫瘤細胞生長的抑制，其高效低毒的臨床療效，使之成為腫瘤診療新策略。然而，靶向藥物引起的一系列不良反應是制約其臨床應用的重要原因。靶向藥毒泛發，具有風熱屬性，損于衛陽，傷于血絡，其害甚廣，難以用單一臟腑功能推導病機。三焦形質布散，內合六腑，外應腠理，通行水氣津液，與靶向藥毒的諸多癥狀有部位和機理的重合，故希望借由中醫理論，分析探討靶向藥毒作用病機規律與治療策略，以知常達變，明其害，矯其正，為中醫藥干預靶向藥物不良反應提供借鑒。