心力衰竭合并利尿劑抵抗的中西醫治療概述

劉金艾 徐正偉

心力衰竭（簡稱心衰）是各種主要心臟疾患進展過程的終末階段，也是大多數心臟疾病致死事件的主要原因，嚴重影響患者的基本生活質量[1]。利尿劑的合理應用可以大大減輕心臟負荷，從而有效緩解心衰患者癥狀，恰當地使用利尿劑是心衰藥物治療能夠取得成功的關鍵和基礎[2]。有液體潴留證據的心衰患者均應使用利尿藥物[3]，但近年來研究結果表明有近25%～30%的心衰患者可能會發生利尿劑抵抗，而中重度心衰患者發生利尿劑抵抗的概率明顯升高，進而演變為難治性心衰，甚至會誘發急性心腎綜合征[4]。因此心衰合并利尿劑抵抗的治療成為延緩心衰進展的一大重點。本文對于心衰合并利尿劑抵抗的中西醫結合治療做一概述。

1 西醫學對心衰合并利尿劑抵抗的認識

1.1 定 義 目前關于利尿劑抵抗的定義尚未統一，可有以下參考：（1）呋塞米靜脈用藥日劑量≥80 mg或相當于上述劑量的利尿劑，仍不能達到合適尿量[5]；（2）在合適的利尿劑使用下，體重減少不能達到0.5～1 kg/d[6]；（3）急、慢性心衰患者在使用利尿劑過程中，雖然利尿劑劑量逐漸增加，但仍有水鈉潴留的表現；（4）在尚未達到水腫消退前，利尿劑的利尿作用減弱或消失。

1.2 機 制 心衰患者合并利尿劑抵抗的病因及其發生機制十分復雜，包括腎小管濃縮功能下降、吸收延遲、腎臟遠曲小管內皮肥厚等不同程度的腎功能損傷，心衰的進一步加重以及低鈉血癥、低蛋白血癥、血容量不足、藥物相互作用、感染、低氧血癥等均可出現利尿劑抵抗[7]。

1.3 治 療

1.3.1 增加袢利尿劑劑量 髓袢類利尿劑為治療充血性心衰的一線用藥[8]，可以通過直接抑制腎小管髓袢后壁段對NaCl 的主動吸收，增加水、Na+、Cl-的排出，且能通過抑制前列腺素分解酶的活性而增加前列腺素E2 的生成，擴張腎動脈、增加腎灌注，發揮利尿作用。髓袢類利尿劑有明顯的劑量-效應關系，隨著其使用劑量濃度范圍的增大，利尿作用也明顯增加。但也有研究表明，長期大劑量使用利尿劑并不能改善預后，反而可能會引起內分泌過度激活、電解質紊亂，與不良結局相關[9]。因此利尿劑增加至一定劑量效果不佳時不宜再增加劑量。

1.3.2 改變給藥途徑 心衰患者的腸壁淤血水腫，導致對口服藥物的吸收率明顯下降，口服制劑改為靜脈制劑后可增加利尿作用。而襻利尿劑因藥效代謝速率快，間歇性彈丸式給藥反而容易導致鈉潴留，改為持續靜脈輸注可維持血藥濃度，預防鈉潴留，從而增強利尿效果。

1.3.3 不同種類利尿劑的聯合應用 利尿劑抵抗的患者可聯合多種利尿劑來增強利尿的效果，增加利尿劑劑量無反應的頑固性水腫，可考慮與噻嗪類利尿劑聯合使用[10]。噻嗪類利尿劑可有效通過抑制腎遠端小管和近端小管對Na+的重吸收，增加鈉的排泄，且噻嗪類利尿劑的半衰期一般長于袢利尿劑，在使用袢利尿劑代謝后可繼續發揮作用從而防止利尿后鈉水潴留情況的發生[11]。

1.3.4 更換襻利尿劑種類 托拉塞米為磺酰脲吡啶類利尿藥，主要作用在髓袢升支粗段，與呋塞米相比其利尿促排鈉的作用更強，而對腎小球濾過率以及酸堿平衡的影響較小，且其半衰期和藥效維持時間相對較長。有研究發現，老年慢性心衰患者予以低劑量托拉塞米時，還具有明顯的降壓作用，且能有效抑制醛固酮與其受體蛋白結合，從而產生有效降低醛固酮活性的作用，兼有呋塞米和螺內酯等藥物的作用[12]。布美他尼同樣作為髓袢利尿劑，其利尿作用約為呋塞米的20～60 倍，且排鉀作用小于呋塞米，臨床應用效果顯著，故在呋塞米效果欠佳時，可更換袢利尿劑種類增加利尿作用。

1.3.5 聯合增加腎血流的藥物 利尿劑抵抗時可選擇聯合增加腎血流的藥物，例如多巴胺，小劑量多巴胺可擴張腎血管、增加腎血流量、提高腎小球濾過率，聯合袢利尿劑使用可增加利尿作用。在一項托拉塞米聯合多巴胺持續靜脈泵入治療老年心衰利尿劑抵抗的研究中，兩者協同作用利尿效果顯著，可有效提高利尿抵抗患者利尿作用，增加尿量，增加射血分數，減慢心室率，減輕心臟負荷，改善B 型利鈉肽（BNP）水平[13]。例如前列地爾，其中前列腺素E1 可使腎皮質血管擴張、腎血流量增加，水鈉排泄增加。研究已證實，前列地爾與利尿劑呋塞米協同作用時，可有效擴張腎小球動脈，促進水鈉排出[14]。重組人腦鈉肽是通過DNA 重組技術生成的凍干劑，與內源性BNP 有相同作用機制，能增加鈉排泄、擴張動靜脈血管、改善腎血流、加強利尿的效果，還可抑制交感神經興奮和拮抗腎素-血管緊張素（RASS）系統激活、抗增殖。多項研究表明，重組人腦利鈉能夠迅速改善利尿劑抵抗，減輕鈉水潴留，改善心力衰竭患者的臨床癥狀[15]。

1.3.6 聯合新型利尿劑 常規利尿劑往往會誘發滲透壓下降、電解質分泌紊亂、高尿酸血癥等一系列不良反應，而托伐普坦是一種新型選擇性精氨酸加壓素V2 受體拮抗劑，可抑制集合管重吸收水分，從而達到利尿的作用，抑制環磷酸腺苷酸（cAMP）生成與積聚，增加血漿中Na+濃度，適用于低鈉合并利尿劑抵抗患者。托伐普坦一般不會對腎臟造成損害，反而還有一定的保護作用，可在提高血鈉水平的同時降低患者尿液滲透壓。EVEREST 研究顯示，心衰合并低鈉血癥患者長期使用托伐普坦可降低死亡率，但托伐普坦相對價格較高，經濟負擔較重[16]。

1.3.7 其他藥物的聯合應用 袢利尿劑在體內與血漿蛋白結合率91%～97%，低蛋白血癥導致其結合率下降，影響利尿效果，補充白蛋白可提高結合率，發揮利尿作用。且補充白蛋白可快速提高患者血漿膠體滲透壓，維持穩定血容量，增加利尿效果。

1.3.8 血液超濾技術的應用 血液超濾技術類似于腎小球濾過的原理，濾器在超濾泵的負壓吸引作用下，利用半透膜兩側的梯度差，將水分子及中小分子物質過濾出來，針對心衰合并利尿劑抵抗患者，能夠快速有效糾正液體潴留，緩解癥狀。與血透和血濾相比不需置換液和透析液，操作更為簡便。與利尿劑藥物相比，超濾技術可有效控制脫水量，排鈉效果相對更好，對血液動力學影響較小，不易出現電解質紊亂、不激活神經內分泌系統、可恢復利尿劑療效[17]。大量研究證實，血液超濾治療充血性心衰臨床療效顯著，可快速有效改善患者的液體潴留癥狀及心功能，縮短住院時間，降低再入院率、減輕體重，有效提高患者生活質量[18]。但也有研究表明，并未從超濾中獲益，甚至發生腎功能惡化比例較高[19]。

2 中醫學對心衰合并利尿劑抵抗的認識

2.1 病 名 心衰在中國醫學中多被歸屬于“喘證”“心悸”“水腫”，而心衰合并利尿劑抵抗尚未提及，亦可歸屬于“喘證”“水腫”之范疇。

2.2 病因病機 《金匱要略·水氣病》提到：“心水者，其身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫?！薄端貑枴け哉摗吩疲骸靶谋哉?，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”，可見古代醫學中描述之病癥與現代醫學心衰表現癥狀大體一致?！端貑枴に疅嵫ㄕ摗罚骸肮仕∠聻轷颇[大腹，上為喘呼，不得臥者，標本俱病”，可見此病本虛標實?！端貑枴つ嬲{論篇》云：“夫不得臥，臥則喘者，是水氣之客也，腎者水藏，主津液，主臥與喘也?！薄端貑枴に疅嵫ㄕ摗诽岬剑骸坝露鴦谀I，則腎汗出……行于皮里，傳為浮腫，故其本在腎，其末在肺”，水腫與肺腎關系密切?！督饏T要略·水氣病脈證并治》中論述到：“諸有水者，腰以下腫，當利小便，《黃帝內經》提出了“平治于權衡，去菀陳莝……開鬼門，潔凈府”等，可見古代醫學中早已提及水腫當利小便。

2.3 中醫治療

2.3.1 益氣溫陽、活血利水 楊海燕等[20]認為，心衰的病因是演變的過程，早期以氣虛為主，逐漸進展為陽虛，病理產物為血瘀水停，治療心衰合并利尿劑抵抗當以“益氣溫陽、活血利水”，予以中藥自擬方可明顯改善患者的尿量及心功能。于江等[21]認為本病病機為陽虛水泛，當治以溫陽利水，以真武湯加減治療陽虛水泛型心衰合并利尿劑抵抗，療效顯著。高蕊等[22]認為，本病病機當以心陽不足、腎元虛損為論，治以補虛化瘀、利水活血，方選苓桂術甘湯加減。張獻獻等[23]則認為，心衰伴有利尿劑抵抗的患者多為心腎陽虛兼氣虛血瘀、肺失宣肅，當以益氣溫陽、活血利水兼宣肺滋陰，自擬強心利水方臨床療效顯著。北京中醫藥大學王顯教授提出“絡風內動”病機學說，以“益氣溫陽、活血利水、祛風通絡”為基礎，研制出絡風寧2 號方，臨床效果顯著且安全性良好[24]。

2.3.2 補腎填精、化氣行水 陶春蘭和劉強[25]認為，本病多為本虛標實，命門真陰虧虛為本虛，血瘀、痰濁、水濕為標實，長期使用利尿劑腎精消耗以致真陰虧竭，陰津虧虛則生化乏源，可予以補腎填精法以填補真陰，以左歸丸為代表方。

2.3.3 滋陰溫陽、陰陽并補 于凱成教授認為，心衰日久出現心腎不交，腎臟陰陽俱虛，腎臟失司而致水液內停，心腎陰陽俱虛（以陽虛為主）為本虛，夾雜血瘀、痰濁、氣滯，自擬“心水消”方養陰固腎、溫陽利水，治療晚期合并利尿劑抵抗性少尿療效頗佳[26]。林慧娟教授認為，心衰陽虛及其合并證型，治以益氣溫陽，佐以寒涼，長期陽虛亦導致陰氣無以生化，從而陰氣不足，單純溫陽、補陽、扶陽更傷伐陰液，當陰中求陽，多采用右歸丸、地黃飲子等加減，陰陽并補[27]。

2.3.4 中藥外用 常立萍等[28]用胡椒、蔥白通過中藥超聲導入神闕穴配合西藥治療心衰，可增加患者尿量，減少西藥藥物劑量，改善臨床癥狀及生活質量。劉淑榮和周淑平[29]運用十棗湯穴位貼敷神闕穴治療心衰利尿劑抵抗，發現其發揮利水作用的同時副作用少，安全性高。龐興學等[30]發現在心衰患者出現利尿劑抵抗時，采用大黃導瀉的治療方法減輕容量負荷、緩解癥狀、保護腎功能，臨床療效顯著。

中醫藥治療心衰利尿劑抵抗研究相對較少，但整體對心衰利尿劑的治療基本趨于一致，大多認為本病為本虛標實之證，本虛為氣虛、陽虛，標實為血瘀、水飲，多為心衰終末期，大致以“益氣溫陽、活血利水”作為心衰合并利尿劑抵抗患者治療的主要方法，亦有醫家以補腎填精法、陰陽并補治療，還可通過外用治療減少藥物不良反應，增加利尿效果。

3 小 結

綜上所述，心衰合并利尿劑抵抗患者根據不同情況選擇恰當的治療策略，可改善利尿劑抵抗，但是長期大量使用利尿劑副作用大，靜脈制劑只針對住院患者可行，超濾治療有創操作家屬接受度低，新型利尿劑價錢高，依存性低，仍不能解決出院后利尿劑抵抗再住院率高的問題，聯合中醫藥治療，可適當增加利尿效果、改善癥狀，但臨床試驗樣本量較少，且未長期隨訪，依存性欠佳，如何中西醫結合更好地改善心衰患者利尿劑抵抗仍需要我們深入研究。