女性壓力性尿失禁的研究進展及展望

程朗晴 袁曉奕

女性壓力性尿失禁(stress urinary incontinence,SUI)是指在咳嗽、大笑、打噴嚏、劇烈運動等腹部壓力突然增加,而膀胱逼尿肌未收縮的情況下出現的尿液不自主流出,多見于經產婦、高身體質量指數(body mass index,BMI)女性及圍絕經期、絕經后高齡女性。流行病學顯示,我國SUI在女性中的發病率為18.9%,隨年齡增加而增加,在50～59歲達到高峰(28.2%),然后逐漸下降[1]。SUI的危險因素包括分娩方式(陰道自然分娩、器械分娩)、高BMI、吸煙、慢性咳嗽、糖尿病和高齡等[2]。雖然沒有生命危險,但SUI對生活品質和身心健康帶來負面影響。

一、SUI的保守治療

保守治療是輕、中度女性SUI病人的一線治療,方式簡便、時間短、無創傷,但只能改善癥狀,長期療效較難維持,且部分保守治療方式十分依賴于病人的依從性。

1.行為治療:盆底肌肉鍛煉(pelvic floor muscle training PFMT)是保守治療的首選方法,治療便捷,但需長期堅持,對其動作準確程度有嚴格要求。有研究發現,PFMT需要堅持至少3個月,病人依從性較差,同樣影響病人生活質量[3]。García-Sánchez等[4]研究發現,無論何種鍛煉方案,PFMT均可以減少病人漏尿量,但使用短時間(10～45分鐘)、每周>3天的頻率、持續6～12周的PFMT可能會起到最佳治療效果。Ptak等[5]對單獨的PFMT以及PFMT聯合腹橫肌鍛煉的療效進行比較,結果發現,聯合鍛煉和單獨的PFMT都改善了SUI女性的生活質量,但聯合訓練更有效。相對于單獨PFMT,聯合訓練對分娩次數少于三次的女性效果更好。臨床上常使用生物反饋或電刺激輔助PFMT,Hwang等[6]的研究評估了生物反饋和電刺激輔助PFMT對輕、中、重度SUI女性的療效,結果顯示,對輕、中、重度SUI病人均有改善,輕度病人早期即有顯著改善,作者認為,生物反饋和電刺激輔助PFMT是SUI的有效治療選擇,對于輕度SUI且1小時尿墊重量≤10 g的病人效果更好。

Li等[14]回顧性研究納入了139例女性SUI病人,分別比較了治療1次或2次的Er:YAG激光或CO2激光治療效果,通過問卷調查評估基線、激光治療后1個月和3個月的SUI癥狀嚴重程度,治療后3個月,根據UDI6和IIQ7評分,Er:YAG激光和CO2激光均可有效減輕SUI的尿失禁及膀胱過度活動癥相關的癥狀,Er:YAG激光比CO2激光治療更有效,兩次激光治療比一次更有效。

3.藥物治療:目前用于治療SUI的藥物研究較少,常用的藥物包括兩類:雌激素類藥物和α-受體激動劑,但這些藥物的不良反應較多。近年研究發現了幾種新型藥物,如一種新型肌肉生長促進劑Bimagrumab,可阻斷Ⅱ型激活素受體,誘導骨骼肌肥大并減輕肌肉無力,在使用Bimagrumab治療雙損傷(陰部神經擠壓和陰道擴張)模擬SUI的大鼠實驗中證實,其可通過促進受傷的尿道外括約肌和盆底肌肉的恢復來增加尿道壓力和改善尿失禁[15]。此外,選擇性雄激素受體調節劑(SARMs)同樣具有治療SUI的潛力,Kadekawa等[16]進行了一項使用SARM治療切除大鼠雙側卵巢誘導的SUI的動物實驗,比較了低劑量SARM、高劑量SARM和二氫睪酮(DHT)治療SUI大鼠的結果,低劑量SARM組中治愈率為22%,高劑量SARM組為88%,DHT組為62%。比較大鼠尿路基線壓力(UBP)和噴嚏反應時尿路反應幅度(A-URS)的結果顯示,與假手術組相比,造模組的UBP(降低46%)和A-URS(降低38%)顯著降低;與造模組相比,低劑量SARM組的UBP顯著升高(升高123%),但A-URS升高不明顯;高劑量SARM組的UBP(升高86%)和A-URS(升高106%)均相對于造模組恢復正常;與造模組相比,DHT治療組顯著改善了A-URS(升高60%),但UBP沒有改善。尿路橫斷面的組織病理切片顯示,與其他組相比,大劑量SARM組大鼠出現肌束肥大,DHT組可見輕度萎縮的橫紋肌。因此作者認為,SARMs可能是比二氫睪酮(DHT)更有效的治療SUI的方法,在打噴嚏等應激條件下,通過引起尿道周圍橫紋肌和平滑肌肥大增強尿道功能而不影響膀胱功能。Ponnusamy等[17]的研究使用SARM治療切除小鼠雙側卵巢誘導的SUI,SARM治療在一定程度上劑量依賴性地增加了小鼠的尾骨肌,使骨盆肌肉恢復到假手術時的重量,此外,盡管沒有統計學差異,但在SARM治療組中觀察到總去脂體重有增加的趨勢。同時,造模組顯著增加了兩種分解代謝基因Fbxo32或MAFbx和肌肉生長抑制素的表達,SARM逆轉了這些基因表達的增加,并使其表達降低到假造模組的水平,這一發現提示,SARM 能夠阻斷這些肌肉中的分解代謝途徑,作者認為,這可能是觀察到的肌肉重量和力量增加的原因。由此可見,SARM的治療可能會改善與SUI相關的癥狀。

4.中醫針灸治療:針灸治療是一種操作簡便的保守治療方式。在一項前瞻性多中心、隨機臨床對照研究中,研究者比較了腰骶區的電針治療與假電針治療的療效。結果顯示,治療6周后,電針組在1小時尿墊試驗以及72小時漏尿頻次的結果上均較假治療組有明顯改善。電針組出現的相關副作用均屬輕度,占總人數的1.6%,而在假治療組則為2.0%,兩者并無顯著性差異[18]。另一項在國內4家醫院進行的一項前瞻性多中心、隨機對照臨床試驗比較了PFMT+電針治療與PFMT+假電針治療對女性SUI的有效性,治療8周后,PFMT+電針組在1小時尿墊試驗以及24小時漏尿頻次的結果上均較假電針組有明顯改善,在6周和8周時,PFMT+電針組參與者報告的SUI嚴重程度有更好的改善,并且在治療后2～32周病人的主觀療效更好[19]。上述研究表明,針灸是一種潛在的可有效治療SUI的方法,但需要進一步研究來了解針灸的長期療效和作用機制。

二、手術治療

輕、中度SUI的一線治療為保守治療,對于保守治療無效以及重度SUI病人則應進行手術治療,尿道中段無張力懸吊術(MUS)已成為SUI手術治療的金標準。近年來,由于盆底植入網片所帶來的如網片侵蝕、感染、慢性疼痛和性交困難等并發癥的增加引起了普遍的關注,2011年美國食品和藥物管理局 (FDA) 對使用盆底網片發布了健康警告,由此對治療SUI的吊帶網片也產生了連帶的負面效應[20]。2018年英國國家醫療服務系統(NHS)對人工合成吊帶手術發出的警示通告[21]。因此傳統的陰道懸吊手術重新進入到人們的視野,另外其他新型微創治療方法也出現蓬勃的發展。

1.尿道中段無張力懸吊術(MUS):當前,MUS已經成為臨床主流的SUI治療手段,主要包括經恥骨后和經閉孔兩種穿刺途徑,前者主要有TVT、TVT-E等手術方式,后者包括由外向內穿刺的經閉孔手術(如TOT)和由內向外穿刺的經閉孔手術(如TVT-O、TVT-A),其手術懸吊材料主要為合成網片吊帶。對于MUS的研究,目前主要集中在比較各種術式的有效性和不良反應發生率等,若干長期隨訪的調查研究已經陸續發表。O’Leary等[22]進行了一項單中心20年隨訪研究,研究納入1999～2002年期間在該中心接受TVT手術的350例病人進行問卷調查,其中接收到183例病人回復(中位隨訪年限為20年)。調查發現約有39.3%的病人沒有SUI復發,92.3%的病人沒有或僅有偶爾膀胱疼痛,對于該手術中位滿意度為98/100,并且如果再次選擇手術,有92.4%的病人愿意再次選擇TVT進行治療。由此可見,TVT手術在隨訪至20年后依然具有較高的滿意度和治愈率且術后不良反應對生活質量的影響較小。Zhang等[23]進行了一項為期13年的針對TVT-O療效和并發癥的隨訪研究,共有85名接受TVT手術的病人被納入研究,最終有70名病人接受了隨訪評估。研究發現有15.7%的病人出現新發的膀胱過度活動癥,17.1%的病人出現排尿癥狀且沒有出現因術后尿潴留而導致需要進行吊帶去除或導尿的病例,另外有2.9% 的病人發生網片暴露。TVT-O手術主觀滿意率和客觀治愈率分別為78.6%和81.4%,因此作者認為,TVT-O是一種治療SUI安全有效的手術方法。Chmaj-Wierzchowska等[24]比較了經恥骨后和經閉孔兩種手術方式的有效性和安全性,研究納入了來自3家醫院的68例病人,分別進行了經恥骨后或經閉孔吊帶手術,并分別在手術后6個月內及手術6個月以后進行了短期和長期隨訪。該研究發現,經閉孔途徑和恥骨后途徑的治療有效率分別為84%和80%。其中在經恥骨后途徑中,有3例病人(7%)出現了術中并發癥,而經閉孔途徑則沒有。隨訪過程中兩組都沒有觀察到與植入吊帶或感染相關的并發癥。由此可見,在短期和長期隨訪中兩種手術途徑均有較高的安全性和有效性,但經恥骨后途徑術中并發癥略多。

2.Burch陰道懸吊術(burch Colposuspension,BC):BC是1990年代手術治療SUI女性病人的金標準。盡管近幾十年來BC已在很大程度上被MUS取代,但由于近幾年FDA和NHS對網片的警告,BC重新作為MUS的替代品被更多外科醫生所選擇。歐洲泌尿外科協會(EAU)指南指出,任何類型的BC,無論是開放式還是腹腔鏡式,都具有相當的治愈率,并且當病人不接受MUS時,必須將其作為另外的替代方案之一[25]。

一項長達14年隨訪研究評估了57例BC手術病人的遠期療效和安全性,在所有完成了術后14年隨訪的病人中(占病例總數的68%),68.4%的病人沒有出現SUI復發癥狀。然而在受訪者中,有28.1%的病人術后至少發生過一次遠期并發癥(如性交痛、膀胱過度活動癥、排尿功能障礙等)。研究者認為,BC應作為治療SUI的一種替代選擇,特別是當需要同時進行其他腹腔手術時,或者病人不接受合成網片MUS手術[26]。

Karmakar等[27]進行了一項匹配隊列研究,比較了經13.1年隨訪的336例BC病人和經10.1年隨訪的1 008例經恥骨后尿道中段懸吊術SUI病人之間的成功率、病人滿意度或并發癥,結果發現,兩組之間沒有顯著性差異,盡管 BC后盆腔脫垂手術的風險增加,兩組的再次尿失禁手術率相似。

3.單切口迷你吊帶(SIMS):研究表明,在行單純的初次吊帶手術和有全身麻醉禁忌證的病人中,SIMS技術可以作為MUS吊帶的替代方法[24]。較新的SIMS包括ALTIS單切口吊帶(SIS)、SOLYX迷你吊帶(MS)和MiniArc SIS,3種SIMS均錨定在閉孔肌肉和筋膜上。一項前瞻性、觀察性的單中心試驗調查了ALTIS SIS術后平均22.34個月的療效和并發癥,客觀治愈率為82.7%,主觀治愈率88.2%,證明ALTIS SIS是中期治療 SUI 的有效且安全的手術方法[28]。另外一項比較了ALTIS SIS和MUS的非劣效性隨機臨床試驗發現,病人的15個月主觀治愈率ALTIS SIS并不遜色于MUS,并且在36個月的隨訪中,兩組病人的主觀治愈率仍然相似[29]。Caramazza等[30]對61例分別接受了TOT和迷你網片ALTIS SIS植入的病人進行了6個月隨訪觀察,同樣發現,ALTIS SIS和TOT在療效和安全性方面相似。另一項關于SIS SOLYX的研究發現,SOLYX在手術后36個月治療成功率(90.4%)方面并不遜色于經閉孔吊帶Obtryx Ⅱ(88.9%),且兩組間與網片相關的并發癥發生率相似[31]。目前對SIMS的研究尚處于起步階段,臨床上仍需要更多大型前瞻性隨機對照試驗來進一步驗證使用SIMS治療SUI的長期療效和安全性。

4.尿道填充物(bulking agent,BA):注射尿道填充物是一種治療SUI的低風險新型微創手術方法。Itkonen等[32]進行了一項隨機非劣效性研究,試圖確定經尿道注射聚丙烯酰胺水凝膠(PAHG)在治療原發性SUI女性病人方面是否不劣于TVT手術,結果顯示,在中期隨訪中,接受尿道注射的病人滿意度未達到研究者設定的非劣效性。此外,尿道中段 TVT 吊帶顯示出比 PAHG 更好的主觀和客觀治愈率。然而,該研究同時顯示,TVT手術的并發癥更常見,因此認為,注射療法雖然在療效方面劣于TVT,但由于接受尿道注射療法的大部分受試者仍然有治愈或癥狀改善的療效且并發癥較低,注射療法仍可作為一種安全持久治療SUI的替代方案。在另一項研究中,作者試圖尋找接受尿道注射治療的最佳患者。該研究納入了291例治療對象,其中有 191 名女性接受了尿道注射水凝膠治療,另外100 名女性接受了尿道注射膠原蛋白治療。術后1年隨訪發現74名婦女(25%)治愈,164名(56%)得到改善,53名(18%)沒有產生治療效果。多變量Logistic回歸分析發現,年齡60歲或以上且SUI發作次數少于2.5次與治愈相關。在該組中,90%的女性出現了癥狀改善,有38%的女性完全治愈,而60歲以下每天SUI發作次數為2.5次或以上的女性治愈率僅為13%。因此研究者認為,尿道注射療法對治療60歲或以上且每日SUI發作次數少于<2.5次的女性病人更有效,這些女性的成功率為90%[33]。

5.人工尿道括約肌(AUS)植入術:AUS植入術常見于男性尿失禁,但近年也逐漸在SUI女性病人中開始使用。AUS分為腹腔鏡人工尿道括約肌(LAUS)植入術和機器人輔助的AUS植入術兩種。目前,美國泌尿外科協會(AUA)建議AUS作為SUI女性在其他藥物和手術治療失敗后的最后選擇治療方法[34]。由于缺乏相關循證醫學數據,歐洲泌尿外科協會(EAU)還沒有將該術式寫入EAU指南[35]。Schroeder等[36]的回顧性調查了2007年10月至2017年7月接受LAUS植入治療的中度至重度SUI女性病人的病例資料,共有 49 例女性SUI病人納入研究范圍。研究結果表明,在受訪的42例病人中有25例尿失禁癥狀完全控制,16例尿失禁癥狀改善,有1例尿失禁癥狀控制不佳,另外研究發現,該術式的術中并發癥高達18.4%,術后并發癥高達51%。因此作者認為,雖然LAUS 植入術為特定的SUI 病人提供了良好的療效,但代價是較高的圍手術期和術后并發癥,建議只能由具有腹腔鏡和AUS植入經驗豐富的外科醫生進行LAUS手術。Chartier-Kastler等[37]對41例重度或MUS手術無效的SUI病人行機器人輔助腹腔鏡AUS植入,其中27例為AUS新植入病人,另外14例為AUS翻修病人,結果顯示,該術式在兩組病例中均有較高的有效率,然而在有盆腔手術史的病人中該手術有較高的手術并發癥。機器人輔助AUS植入術在女性SUI治療中依然具有良好的應用前景,但是需要進行大規模前瞻性隨機對照試驗來更好地評估。

三、展望

SUI的治療主要分為保守和手術治療兩種方法。在保守治療方面,肌肉生長促進劑和選擇性雄激素受體調節劑表現出了良好的應用前景。盆底功能性電磁刺激、經陰道/尿道激光治療以及傳統針灸治療等新型物理治療方式也陸續有一些高質量的臨床研究數據發表。在手術治療方面,使用合成網片吊帶的MUS手術目前仍然是治療SUI的金標準。受美國FDA對于盆底網片警告的影響且手術治療存在一定的并發癥,目前病人接受合成網片吊帶手術的意愿逐年下降。傳統的Burch手術和新型的微創治療手段如單切口迷你吊帶、經尿道填充物注射治療正在大量彌補治療上的空缺。由于缺乏前瞻性的多中心隨機臨床對照研究以及長期隨訪的數據支持,上述微創治療手段的安全性和有效性仍需要進行深入的臨床研究。AUS植入術作為常規手術失敗的最后選擇,其報道數量較少,對于其圍手術期和術后并發癥的評估尚無定論,需要充分權衡手術獲益和并發癥之間的利弊。