神經源性膀胱診斷探索與治療進展

江海紅

傳統的神經源性膀胱(neurogenic bladder,NB)定義是由于神經系統病變而導致的下尿路功能障礙,通常需在存有神經系統病變或神經損傷的前提下才能診斷。隨著人們對神經病變及很多系統性疾病的不斷探索,越來越多的神經相關病變或系統性疾病影響神經系統而累及膀胱功能的狀態被重新認識,因此臨床上很多NB沒有被及時診斷,從而也延誤對他們的治療和相關并發癥的預防干預。對于NB的診斷分類,國內外沒有相對統一的標準,進而也影響對NB的標準化診治。本文從NB診斷分型分類,結合診斷和治療進展,來探討關于NB潛在的治療流程。

NB的診斷

首先,NB的早期診斷尤為重要,其出現可能并不伴有明顯的神經系統癥狀,但其功能障礙特點卻仍然提示有神經系統病變存在的可能[1]。目前NB的診斷應該主要包括以下3個方面:(1)原發神經或系統性病變的診斷;(2)下尿路和上尿路功能障礙以及泌尿系并發癥的診斷;(3)其他相關器官與系統功能障礙的診斷。若疑病人有NB,需在侵入性操作前完成病史采集、體格檢查及輔助檢查等[2-8]。

一、病史采集

病史采集是診斷NB的首要步驟。多數病人就診前就存在神經系統問題,應注意詢問遺傳性及先天性病史、代謝性病史、神經系統病史、外傷史、既往治療史、尿路感染史等(女性還應詢問月經史及婚育史)。在膀胱功能障礙評估初篩中,值得強調的是排尿日記的核心作用,但臨床上尤其是門診評估,醫患雙方等諸多因素導致依存性差,無法評估膀胱節律,且目前常規排尿日記本身也存在缺陷?；诖宋覀兘Y合中醫的子午流注設計的排尿日記圖,可提高對膀胱節律紊亂的評估,如圖1示例是來自一例較典型的NB尿頻的排尿情況記錄,膀胱節律問題主要表現在下午和入睡前時段,也一定程度對應腎經和膀胱經活躍的時辰。

注：數據來自臨床上一例神經源性膀胱病人一天的排尿情況記錄,結合子午流注理論來評估排尿紊亂節律

注：左側根據神經源性膀胱可能的致病因素進行的歸類,分為系統源性、代謝源性、中樞神經及周圍神經源性;右側則是對神經源性膀胱的上、下尿路功能障礙的分類(參照廖氏分類法)

二、體格檢查

一般體格檢查中,認知功能障礙和記憶混亂與異常排尿行為密切相關,注意病人精神狀態、意識、運動功能狀態也有助于后續治療。泌尿及生殖系統檢查包括腎、輸尿管、膀胱、尿道、外生殖器等常規體檢,女性還注意有無盆腔器官脫垂,男性需查前列腺。神經系統檢查包括感覺和運動功能以及神經反射檢查等,應特別注意會陰及鞍區檢查。

三、實驗室檢查

尿常規以及有必要時尿細菌學檢查,另外血液腎功能檢查等初篩基礎情況。迄今為止,各種不同的尿液分子已被研究用于神經源性膀胱過度活動和逼尿肌過度活動的診斷和治療(如神經生長因子、前列腺素E2、P物質、microRNA等)[4]。

四、影像學檢查

常用的檢查首先是超聲,無創、簡便評估解剖特征,監測NB狀態,可以評估上尿路損傷,但不能很好區分低壓和高壓膀胱[5];靜脈尿路造影可了解形態及分側腎功能,由于造影劑存在,腎功能異常者慎用;CT檢查與B超和靜脈尿路造影相比,能更清楚地顯示上尿路及膀胱形態,了解毗鄰器官情況;MRI則利于定位神經系統病變;對于MRU,與CT作用類似,但無輻射且無須使用造影劑。

其他檢查如核素檢查,包括腎圖、利尿腎圖和腎動態檢查,可反映分腎功能狀況,明確腎臟供血狀態;膀胱尿道造影可以了解膀胱尿道形態及膀胱輸尿管反流,可以聯合尿動力學檢查即為影像尿動力學檢查,深入判斷膀胱功能障礙程度[6]。

五、膀胱尿道鏡檢查

用于直視下評估NB下尿路情況和NB相關并發癥,長期留置導尿管或膀胱造瘺管者可行該檢查除外膀胱腫瘤等情況。

六、尿動力學檢查

客觀定量評估下尿路功能狀態,揭示NB病人下尿路功能障礙的病理生理基礎。影像尿動力學是證實NB病人上/下尿路功能障礙及其病理生理改變的“金標準”。首先,自由尿流率可以初步客觀綜合反映排尿功能狀態,目前尿流率有新興的更智能和更方便的手段進行測定;對于殘余尿測定,利用膀胱超聲容量儀無創測定可減少導尿測定相關并發癥,如穿戴式尿量監測B超可更方便、快速地監測膀胱容量,有望成為新型的膀胱容量測定工具;充盈期膀胱壓力-容積測定是模擬生理狀態下膀胱充盈儲尿時壓力-容積變化,準確記錄充盈期膀胱感覺、膀胱順應性、逼尿肌穩定性、膀胱容量等指標,同時也了解是否伴隨尿急、疼痛、漏尿、自主神經反射亢進等異?，F象;漏尿點壓測定,目前主要包括逼尿肌漏尿點壓和腹壓漏尿點壓,分別用于預測上尿路損害危險和反映尿道括約肌對抗腹壓增加能力;壓力-流率測定是評估逼尿肌排尿功能、確定有無膀胱出口梗阻[7];肌電圖可以反映括約肌群的收縮和舒張狀態,可同步充盈期膀胱測壓或壓力-流率測定;尿道壓力評估分為尿道壓力分布圖描記及定點尿道壓力測量,反映尿道尤其括約肌功能狀態等[8];對于NB的尿動力檢查,有時可以應用膀胱誘發試驗,確定有無逼尿肌反射、鑒別神經損傷平面,主要有冰水試驗和氯貝膽堿試驗等。

七、神經電生理檢查

神經電生理檢查可以認為是神經系統體格檢查的延伸,在NB的診療與預后評估中具有臨床參考價值。(1)陰部神經體感誘發電位:通過電位信號出現的潛伏期、波幅、波峰等參數,判斷感覺神經傳導通路是否存在損害,反映傳導通路的完整性;(2)陰部神經運動誘發電位:評估支配盆底和括約肌的運動神經通路;(3)球海綿體反射:確定神經元病變類型,對腸、膀胱和性功能具有重要的預后和治療意義[9]。最后,關于陰部神經傳導可以評估是否存在神經損傷和損傷的程度,以及自主神經反應的測定包括交感皮膚反應和副交感反應測定,主要用于評估下尿路相關交感及副交感反應的功能狀態。

NB的分型分類與探索

NB目前的分類上,主要基于以下方面要點:(1)以尿動力學結果作為分類基礎;(2)反映臨床癥狀;(3)反映相應的神經系統病變;(4)全面反映下尿路及上尿路的功能狀態。國際尿控學會將下尿路功能障礙分為儲尿期和排尿期兩部分來描述,并基于尿動力學結果針對病人儲尿期和排尿期的功能提出一個分類系統,能較好反映尿路功能及臨床癥狀。針對該分類方法無法反映NB常見的反流和積水等問題,廖利民等[10-11]創新分類標準中增加了對上尿路功能評估,并對腎盂輸尿管積水擴張提出了新的分度標準。

一、儲尿期下尿路功能:1.膀胱功能:逼尿肌活動性,正常;過度活動。2.膀胱感覺:正常;增加或過敏;減退或感覺低下;缺失。3.逼尿肌漏尿點壓力: ≥40 cmH2O;<40 cmH2O。4.膀胱容量:正常(300～500 ml);增大(>500 ml);減小(<300 ml);安全膀胱容量。5.膀胱順應性:正常(20～40 ml/cmH2O);增高(>40 ml/cmH2O);降低(<20 ml/cmH2O)。6.尿道功能: 正常;括約肌無收縮;功能不全:膀胱頸(內括約肌),外括約肌。

二、排尿期下尿路功能:1.膀胱功能:逼尿肌收縮性正常;收縮力低下;無收縮。2.尿道功能:正常;梗阻:功能性梗阻(尿道過度活動),機械性梗阻;功能性梗阻又可分為:逼尿肌-尿道外括約肌協同失調;逼尿肌-膀胱頸協同失調;括約肌過度活動;括約肌松弛障礙。

三、上尿路功能:1.膀胱輸尿管反流:無;有:單側(左、右),雙側程度分級(Ⅰ～Ⅴ)。2.腎盂輸尿管積水擴張:無;有:單側(左、右),雙側程度分度(1～4)。3.膀胱壁段輸尿管梗阻:無;梗阻:單側(左、右),雙側。4.腎功能:正常(GFR≥50 ml/min,左腎、右腎);腎功能不全(GFR<50 ml/min,左腎、右腎);代償期:GFR,左、右腎,血肌酐<132.6 μmol/L;失代償期:GFR,左、右腎,血肌酐≥132.6 μmol/L。

根據以上綜合分類方法評估、描述、記錄上及下尿路病理生理變化,并對NB功能障礙進行分級、分度,最終為病人制定個性化特異性治療方案。當然,目前的分類方法依然沒有統一化,應不斷從臨床中獲取經驗,尋找更為合適臨床的分類方法,促進后續NB治療的不斷發展。我們認為NB的分型分類可以還原到基于NB來源于神經源性因素的基本定義來分,NB按系統性和代謝性、中樞和周圍性神經性因素基本來源來分型和細分類,在不同階段會表現出NB的功能障礙,但還是要基于神經病因來源結合膀胱功能障礙狀態來指導治療和慢病管理。

NB的治療

一、儲尿障礙

1.藥物治療:常用藥物有M受體阻滯劑抑制逼尿肌收縮,還可以使用β3受體激動劑緩解病人尿頻、尿急。其他藥物如去氨加壓素片能顯著地減少夜間尿量及次數,很大程度上提高病人生活質量,而鹽酸米多君主要作用于ɑ1受體,可使膀胱內括約肌張力增高,其治療NB儲尿期控尿能力療效較好。最新研究顯示磷酸二酯酶抑制劑(PDE5Is)對溶解氧有顯著影響,未來可能成為抗毒蕈堿治療的替代或輔助藥物[12-13]。一氧化氮(NO)已被證明參與控制下尿路相關神經通路。脊髓損傷后神經NO合酶(nNOS)表達上調,并且nNOS活性改變可能參與下尿路功能障礙發生,策略性地控制NO產生可能有助于恢復下尿路功能或減少不良影響[14],這可能成為開發新藥物干預的靶點之一。

2.手術治療:(1)擴大膀胱容量的術式:該類術式是為了增加膀胱容量、抑制逼尿肌過度活動,使膀胱內壓處于安全范圍內,減少對上尿路損傷,主要有A型肉毒毒素膀胱壁注射術和膀胱擴大術。增強腸囊成形術(Augmentation enterocystoplasty,AEC)是一種利用腸道段擴大膀胱的手術,能夠很好實現低壓儲尿,并長期保護上尿路。對NB病人AEC仍然是金標準手術[15]。肉毒毒素注射治療可顯著改善尿失禁發作,改善生活質量。長期研究顯示反復注射是持續有效和安全的[16]。然而有學者認為,尿路上皮在膀胱過度活動癥(Overactive bladder,OAB)的膀胱感覺中起關鍵作用,而膀胱壁內注射肉毒毒素一般要麻醉和相關儀器且為有創操作,并可能會對尿路上皮產生影響。由此,根據惰性熱敏的水凝膠材料改造后包埋含有肉毒桿菌毒素來進行膀胱灌注,它和傳統膀胱壁內注射相比,可能具有更高的安全性和有效性[17]。(2)增加控尿能力的術式:該類術式主要適用于逼尿肌過度活動已被控制、無膀胱輸尿管反流的膀胱低壓病人,主要包括人工尿道括約肌植入術、尿道周圍填充劑注射術和尿道吊帶術。其中吊帶用自體筋膜和合成吊帶治療后效果均較滿意,但有手術部位疼痛和感染等手術并發癥,目前尿道中段合成吊帶臨床應用較多[18-19]。隨著吊帶治療越來越普及,臨床上男性吊帶種類也逐漸增多,并出現帶有可充水的水囊式的吊帶套裝,可以認為是一種根據病人需要來調節量的后尿道吊帶,對尿道括約肌背側提供支撐,它兼具有人工括約肌水囊的一定特性,被認為是男性尿失禁治療的發展趨勢之一。

3.康復治療:臨床上常用Kegel訓練和陰道錐訓練(女性)。通過反復盆底肌群訓練,增強盆底與括約肌力量,改善癥狀。對于尿失禁的男性病人,也可以選擇陰莖套和外部集尿裝置作為保守治療或康復期的過渡措施。生物反饋治療通常與其他療法聯合。對于儲尿障礙病人采用盆底電刺激結合生物反饋療效較好,使用方便,安全性高。而使用細針(經皮脛神經刺激)刺激可改善病人的OAB癥狀,刺激期間平均首次不自主逼尿肌收縮和平均最大膀胱容量均有顯著改善[20]。經皮脛神經刺激是一種微創選擇,可方便在家中使用,這種治療也被證明對有尿失禁的多發性硬化癥或中風相關的NB是安全和有效的[21-22]。

二、排尿障礙

1.藥物治療:M受體激動劑(氯貝膽堿)及膽堿酯酶抑制劑(溴吡斯的明)可改善逼尿肌收縮力、增強膀胱排空。溴吡斯的明和坦索羅辛可聯合使用,療效更加顯著[23]。后者是α受體阻滯劑可減少膀胱出口阻力,緩解排尿困難。

2.手術治療:(1)增加膀胱收縮力術式:主要有骶神經前根刺激術+骶神經后根切斷術、骶神經調節術(sacral neuromodulation,SNM)和橫紋肌重建膀胱術等。其中SNM是目前較為常用的治療頑固性排尿功能障礙且可逆的治療手段,有文獻表明,SNM能提高尿流率、降低殘余尿量、改善尿頻尿急[24]。目前針對解剖復雜性NB,臨床上有CT與MR影像融合技術,進行神經三維重建,3D打印精準穿刺導航模板,具有穿刺定位更精準等優勢。同時,增強現實(AR)技術在SNM手術也有創新探索報道,值得我們期待。(2)降低尿道阻力的術式:此類術式會引起尿失禁,術后需配合外部集尿器,一般用于男性病人。主要有肉毒毒素尿道括約肌注射術、尿道外括約肌切斷術和尿道支架置入術。

3.導尿:主要有留置導尿和間歇導尿(Intermittent catheterization,IC)。間歇導尿是治療NB排尿障礙傳統的金標準,可顯著減少NB相關并發癥,如尿路感染、膀胱輸尿管反流和腎積水等。其中親水導管可以方便病人自我管理導尿,改善舒適度和減少并發癥發生,但成本較高[25]。

4.康復治療:定時排尿和提示性排尿訓練應用最為廣泛,可幫助病人培養良好的排尿習慣,有助于膀胱功能恢復。同時應認真記錄排尿/導尿日志,并由此調整喝水飲食習慣,提高病人自覺性和依從性。

5.其他治療:(1)針灸治療:針灸可通過對特定部位的刺激來調節膀胱功能[26]。針灸包含雷火灸、溫陽通利灸、隔姜灸等多種方式,包括一些中藥制劑(如金匱腎氣湯、附桂通腑湯)可根據NB病人具體辯證來治療。有報道針灸還能增強某些神經生長因子表達,增強皮質和脊髓中樞控制的排尿反射,改善NB病人排尿困難癥狀[27]。近年中醫針刺治療引入了電刺激方式的電針,將針刺與電刺激相結合,具有操作簡單、實用性強等優點。(2)物理療法:物理療法是指利用電、光、磁等物理因子作用于人體后,再啟動人體的調節機制來達到治療的目的。如盆底肌電刺激作為一種非侵入性治療方法,可使病人初始感覺膀胱容量增加,減少尿失禁發生次數。目前臨床上有利用生物刺激反饋儀進行治療,通過聯合和自定義的治療方式,滿足不同需要。(3)細胞治療:脂肪源性間充質干細胞等相關干細胞治療是一種有前途的治療脊髓損傷相關NB的途徑,目前主要在研究和臨床試驗層面,弊端包括細胞遞送效率低和中長期治效未明。目前改進的細胞片技術可提高細胞移植,研究表明脂肪源性間充質干細胞片移植可顯著改善脊髓損傷后大鼠排尿功能恢復[28]。盡管細胞治療等相關研究技術是初步的,但它確實表明了使用干細胞等治療手段進行細胞治療的潛力,也有待進一步開發和利用。(4)相關并發癥的治療:NB病人常合并性功能及腸道功能障礙等,在治療時不可忽視。此外,NB病人容易出現尿路感染,必要時應采取抗生素或抗生素預防治療。

總結

NB是一類涉及到神經系統與泌尿系統等多系統的疾病,因而其診療也是多學科、系統化的。目前的診斷也包含了神經系統、泌尿系統及其他器官系統相關病變的診斷。結合子午流注理論的排尿日記圖有利于直觀評估膀胱節律紊亂,除了影像學、尿動力學及神經電生理等檢查外,相關的化學物質作為診斷NB的潛在生物標志物有潛在應用前景。NB的分期與分型則是結合國際尿控協會(ICS)分度標準與廖氏分類法,對上及下尿路功能障礙進行了歸類評估。越來越多關于NB的治療也出現在臨床,包括中醫的各種針灸方式、中藥制劑等都參與到NB病人的治療,其治療方式非單一化,如中醫與膀胱功能訓練聯合治療可起到不錯的療效。另外,行為療法、導尿、手術、藥物、物理療法等治療手段也越來越成熟和規范,而新興的組織工程及干細胞治療雖然臨床試驗轉化會有很長的過程,但依舊有著不錯的前景。最后,在治療NB病人的過程中一定也不可忽視對相關并發癥的治療?？偠灾?NB的診療還需不斷的探索,讓他們在接受更加舒適的診療過程中不斷提高生活質量和延緩病情進展。