基于腸道菌群探討中西醫治療強直性脊柱炎的研究進展

彭記棚 熊鴻 羅豐 袁雪梅 楊孝余 周勇 申敏 馬武開 姚血明

【摘 要】 強直性脊柱炎屬于脊柱關節炎的一種類型?，F階段的研究顯示，強直性脊柱炎的發病和疾病進展與腸道菌群生態失調有關，中醫藥對強直性脊柱炎的治療及腸道菌群干預具有不錯的效果，運動和膳食結構也可通過調控腸道菌群改善腸道屏障功能、調節腸道菌群穩態；此外，腸道菌群代謝組學可深入地表征疾病背后的致病機制，能夠發現潛在的新生物標志物以用于強直性脊柱炎的診治，靶向治療也可調節腸道微生物群和腸道屏障功能。因此，腸道菌群作為治療靶點備受關注，故基于腸道菌群綜述中西醫治療強直性脊柱炎的相關研究。

【關鍵詞】 強直性脊柱炎；腸道菌群；中西醫治療；代謝組學；靶向治療；研究進展；綜述

強直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是以中軸關節受累為主，可伴發關節外表現，甚至發生脊柱強直和畸形的一種慢性進行性炎性疾病。目前AS的病因尚不明確，造成的負擔隨病程的延長而增加，疾病后期可能會出現椎骨骨折或駝背，嚴重影響患者的生活質量，因此，早期診斷和早期治療對防止或減少功能下降以及改善預后十分必要［1］。目前，治療AS的一線藥物包括非甾體抗炎藥（NSAIDs）和生物制劑等，但是由于NSAIDs不良反應明顯，使得大部分患者不能長期維持用藥［2-3］?，F如今大量研究者正在不斷探索腸道菌群，以期發現AS新的治療靶點，為開發新型藥物提供依據，從而造福于AS患者。

根據病因病機及證候表現，AS歸屬于中醫學“大僂”“歷節”“竹節風”“僂痹”等范疇［4］。中醫對AS的認識最早源于《黃帝內經》，如《素問·生氣通天論篇》曰：“陽氣者，精則養神，柔則養筋。開闔不得，寒氣從之，乃生大僂?！薄端貑枴わL論篇》言：“腎風之狀，脊痛不能正立?！薄妒颐刈份d：“脊背骨痛者，乃腎水衰竭，不能上潤于腦，則河車之路干澀而難行，故而作痛?！敝嗅t學認為，本病的病因為肝腎氣血不足，復感風寒濕邪乘虛侵襲，本虛無力抗邪［5-6］。近年來，基于腸道菌群的中西醫治療AS取得了一定的療效，現將有關文獻綜述如下。

1 腸道菌群與AS

腸道菌群與人類的健康密切相關，其可通過自身的改變影響人體內的微生物穩態平衡，能夠在一定程度上導致AS在內的多種疾病的發生與發展。腸道菌群是寄居在人體腸道內的大量細菌構成的群落，與人體健康存在密切的關系［7］。腸道菌群構成復雜，數量巨大，分為共生菌群、條件致病菌群、致病菌群三類。共生菌群數量占腸道菌群的99%以上，能夠保護腸道，與機體形成很好的共生關系，主要包括擬桿菌、雙歧桿菌、乳酸桿菌等；條件致病菌群數量較少，但其屬于腸道內的不穩定因素，一旦機體免疫功能低下、菌群寄居部位改變和菌群失調，這些菌群則可能引起機體疾??；致病菌群不屬于腸道菌群，但一旦進入腸道，就會引起腸道疾病、中毒等［8-10］。腸道菌群對免疫系統疾病的治療提供了新的途徑和可能性［11］。腸道上皮細胞形成了一個動態的物理屏障，通過細胞旁通路嚴格控制抗原運輸，在炎癥存在的情況下，腸道屏障功能的改變以及伴隨的腸道通透性和細菌易位的增加可以促進遺傳易感宿主的自身免疫［12］。研究顯示，腸道生態失調與AS的炎性小體激活有關，炎性小體在AS患者中能夠驅動細胞因子的產生［9］。腸道微生物組在AS病因學中的潛在作用，例如腸道通透性的改變和免疫反應的刺激等，對于AS的預防和治療具有一定的潛力［13］。

腸道菌群的代謝產物作用于宿主，宿主的飲食結構、免疫狀態等因素也能夠影響腸道菌群［14］。數以萬億計的共生細菌定植人類（微生物組），已成為人類健康的重要參與者，其改變與包括AS在內的多種自身免疫性疾病有關。腸道細菌通過物理屏障（如皮膚或腸道上皮襯里）與宿主分離，然而，腸道生態失調會損害腸道屏障的完整性，導致細菌內容物通過上皮屏障易位，脂多糖和細菌抗原等細菌內容物可以通過激活和誘導免疫細胞誘導全身炎癥環境［15］。腸道菌群生態是潛在的可改變的，它已被假定為風濕病有希望的預防或治療靶點［16］。研究發現，AS患者失調的腸道微生物組以及微生物組驅動的輔助性T細胞和免疫細胞能夠從腸道遷移到關節，同時還發現了介導免疫細胞歸巢到腸道和關節的不同黏附分子，它們可能參與了AS的發生與發展［17-18］。此外，有研究顯示，與健康人相比，AS患者擬桿菌菌落結構發生了改變，其余腸道菌群多樣性降低，致病菌表達增多，與AS疾病活動度具有相關性，提示腸道菌群在一定程度上參與了AS的發生、發展［19-20］。因此，腸道菌群失調可能是AS發病及加重病情的重要因素。

2 中醫藥對AS腸道菌群的影響相關研究

2.1 基礎研究 現階段中醫藥對AS腸道菌群影響的研究取得一定進展，能夠為AS的臨床防治提供一定的理論支持。環境方面，王菁［21］探討了濕度因素對腸道菌群的影響，得出外環境濕度對機體腸道內環境有明顯的影響，高濕度更有利于大腸桿菌的繁殖，不利于機體健康；低濕度更有利于乳酸桿菌和雙歧桿菌的繁殖，有益于機體健康。中藥提取物方面，白藜蘆醇（RES）是一種植物抗毒素，具有抗炎、抗菌等藥理作用，廣泛分布于虎杖、決明、桑樹等常見的藥用植物中。DING等［22］檢測AS小鼠模型的疾病嚴重程度、炎性細胞因子水平、腸黏膜屏障功能、腸道微生物屏障功能等指標，得出RES可顯著緩解AS進展和嚴重程度，抑制促炎細胞因子的表達；此外還發現，RES能夠恢復腸道屏障功能，通過增加乳酸桿菌和雙歧桿菌水平以及降低糞腸球菌和大腸桿菌水平改變腸道微生物群的組成，從而保護AS小鼠。王艷等［23］認為，山茱萸多糖能扶植小鼠腸道正常菌群的生長，促進雙歧桿菌和乳桿菌的增殖，具有調節腸道菌群失調的作用。中藥復方方面，有學者通過實驗觀察復方薏苡仁方調節小鼠腸道菌群功能及胃腸運動的效果，認為復方薏苡仁方對調節腸道菌群及改善腸道微環境具有一定的促進作用［24］。有研究通過觀察參苓白術散對抗生素誘導的腸道菌群失調小鼠模型的影響，認為參苓白術散能夠有效調節抗生素引起的腸道菌群失調［25］。故中醫藥具有調節腸道菌群數量、改善腸道菌群生態失調，以及改變腸黏膜屏障功能等作用，對AS在內的多種自身免疫性疾病的治療具有一定意義。

2.2 臨床研究 通過中醫藥理論結合現代生物學技術，廣大臨床工作者探索了中醫藥對腸道菌群穩態平衡的影響，取得了一定的研究進展，為臨床AS的治療提供了新的思路。有研究通過探討逐經督脈灸療法對腎虛督寒型AS患者腸道微生物和腸黏膜免疫反應的影響，結果顯示，治療后的糞便微生物硫酸鹽還原菌、自體桿菌和類桿菌數量顯著降低［26］。AS的治療應重視調理脾胃，脾能運濕。濕邪為AS的主要致病因素，易滯留腸道，影響腸道菌群的生存環境，導致腸道微生態失調，運用清熱燥濕運脾法及溫中燥濕運脾法可明顯改善腸道菌群結構、修復失衡的腸道菌群，進而有效扭轉內濕致病局面［27-28］。HUANG等［29］對AS糞便樣本進行分組測序，結果顯示，AS患者的腸道微生物群與健康對照組的腸道微生物群不同，表明中藥組在一定程度上可能對腸道菌群是有利的。有研究證實，腸道菌群失調在AS患者中普遍存在，且與外周血反映AS疾病活動指標的高表達相一致，相比于傳統的單純免疫抑制劑治療，通過改善腸道菌群失調，綜合治療后相關指標表達下降，同時反映AS疾病活動程度的Bath強直性脊柱炎活動性指數也降低，提示改善腸道菌群失調對提高AS的綜合療效具有積極的意義［30］。因此，廣大研究者可進一步探討AS與腸道菌群之間可能存在的相關性，以期為AS的精準治療貢獻力量。

2.3 運動與飲食 運動與飲食在疾病的治療過程中扮演著重要的角色，對于疾病的預防和疾病后期的調護意義重大，其與腸道菌群也存在一定相關性。冷思逸等［31］研究顯示，運動對腸道菌群具有重要調控作用，進而影響著各類自身免疫性疾病的發生、發展。運動可通過調控腸道菌群改善腸道屏障功能、抑制炎癥反應、調節腸道菌群穩態和改善血糖穩態等，在自身免疫性疾病的防治中發揮重要作用，為促進機體健康及自身免疫性疾病的防治提供新的思路與策略。此外，膳食結構也能夠通過腸道菌群影響自身免疫性疾病。膳食是胃腸道與外界最直接的聯系，膳食會影響腸道微生物的基因及組成，不同代謝底物的優勢菌群差異明顯，從而影響腸道菌群的結構和功能［32］。飲食與運動對腸道菌群具有調節作用，可為今后AS的治療提供一定的理論參考。

3 西醫學對AS腸道菌群的研究

3.1 代謝組學研究 代謝組學通過更深入地表征疾病背后的致病機制，可以揭示潛在的新生物標志物診斷疾病，并在一定程度上指導疾病的治療。在自身免疫性疾病方面，可作為AS的輔助診斷方法以及監測患者病情變化［33］。腸道菌群通過不同的代謝模式，產生多種代謝產物，如短鏈脂肪酸（SCFAs）、色氨酸及其衍生物、膽汁酸等。這些代謝產物可直接或間接影響宿主的免疫應答，促進或延緩自身免疫性疾病的發生［34］。SCFAs具有良好的調節免疫力的治療前景，可能參與細菌和宿主細胞之間的復雜信息網絡，為進一步研究新的藥理學靶點提供參考方向，并為應用飲食干預自身免疫性疾病的發作和改善疾病活動度提供一定的可能性［35］。研究顯示，口服不飽和脂肪酸補充劑能夠改善炎癥性風濕病的活動度，顯著降低紅細胞沉降率（ESR）水平，可能成為風濕病的輔助治療途徑［36］。有研究對AS患者糞便樣本進行鳥槍法宏基因組學測定，以探索疾病狀態下的腸道微生態失調情況，結果證實，參與色氨酸代謝的許多酶的基因豐度差異［37］。這些數據表明，色氨酸及其代謝物是腸道微生物組潛在影響AS發展的一種機制。吲哚-3-乙酸（IAA）是一種重要的微生物色氨酸代謝物，可以調節腸道穩態并抑制炎癥反應，通過全基因組測序對腸道微生物群組成進行剖析。SHEN等［38］發現，IAA通過增加擬桿菌和減少變形桿菌和厚壁菌改變腸道微生物群的組成，還增加了假長雙歧桿菌和毛氏黏液螺旋桿菌的豐度，IAA通過恢復腸道微生物群落之間的平衡，介導AS的治療。目前，以腸道菌群為對象的代謝組學正在被廣大研究者探索，有關包括AS在內的自身免疫性疾病的研究正在逐步被補充，為自身免疫性疾病的精準治療打下堅實基礎。

3.2 TNF-α靶向治療研究 AS的靶向治療藥物主要為腫瘤壞死因子-α（TNF-α）抑制劑，通常認為，宿主TNF-α水平會與腸道菌群相互作用從而影響AS的疾病進展。DAI等［39］通過16S rDNA擴增子測序和生物信息學分析對AS糞便標本微生物區進行分析，結果顯示，AS患者的樣本中存在明顯的微生物組成差異，其特征是產生SCFAs的細菌豐度較低，所有患者在抗TNF-α治療后微生物群組成和功能剖面與健康對照組相比均有恢復趨勢，可能和影響產生SCFAs的細菌有關。有研究證實，抗TNF-α治療可以減輕蛋白多糖誘導小鼠關節炎的發生率和關節炎的嚴重程度，減少踝關節炎癥，改善回腸組織破壞，并調節腸道微生物群和腸道屏障功能。這些結果通過調節AS的腸道菌群，為抗TNF-α治療策略提供了新的見解［40］。有學者采用轉錄組學和生物信息學方法探討TNF-α抑制劑治療AS的作用機制，結果顯示，腸道免疫網絡免疫球蛋白A，細胞因子-細胞因子受體相互作用及Ras信號通路等感染相關通路和代謝相關通路均參與了TNF-α抑制劑的治療過程，為TNF-α抑制劑的作用機制提供了見解［41］。TNF-α靶向治療AS意義重大，現階段大部分靶向治療藥物對腸道菌群的影響機制尚不清楚，通過探索腸道菌群尋找AS新的治療靶點，值得更多研究進一步探索。

4 小結與展望

隨著疾病進展，AS可發生脊柱強直，嚴重影響患者生活質量。目前，以腸道菌群為靶點治療AS的策略正在被廣大學者探索，運動和膳食結構能夠改善AS患者的腸道菌群穩態，中醫藥在調節腸道菌群穩態方面也具有較好的效果。腸道菌群代謝組學可深入地表征疾病背后的致病機制，可以揭示潛在的新生物標志物，這為靶向治療AS提供了可能?？偟膩碚f，中醫藥和生物制劑在調節腸道菌群生態平衡方面的臨床效果穩定。如今腸道菌群和自身免疫性疾病的關系研究已成為熱點，隨著測序技術的發展，利用16S rDNA及宏基因組測序等手段，會有越來越多的研究證實腸道微生態的紊亂與人類多種自身免疫性疾病包括AS存在密切聯系。故本文基于腸道菌群現階段治療AS的研究進展，希望能為臨床提供一定參考，讓更多患者受益。

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收稿日期：2023-09-05；修回日期：2023-10-27