膝骨關節炎相關炎性因子研究進展

婁本敬 次旺 嚴華韜 強巴旦增 謝露 郭婉琴 高旌洋 邊巴

【摘 要】 膝骨關節炎是骨關節炎中最常見的類型。目前，其發病機制尚未完全清楚。隨著人們對膝骨關節炎發病機制不斷深入的研究，相關炎性因子的作用逐漸被人們所認識。膝骨關節炎主要促炎性因子包括白細胞介素-1β、腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-6、白細胞介素-18等。促炎性因子使軟骨代謝發生紊亂出現炎癥，并通過核轉錄因子-κB、MAPK信號通路調控炎癥因子上調破壞軟骨代謝，在膝骨關節炎發生發展的過程中起著重要作用。主要抗炎性因子包括白細胞介素-4和白細胞介素-10，通過抑制免疫活性抑制促炎性因子的釋放，起到保護關節軟骨的作用。今后，應進一步研究炎性因子以及多因子之間的關聯機制對膝骨關節炎發病的影響，為治療膝骨關節炎提供新的思路和策略。

【關鍵詞】 膝骨關節炎；發病機制；炎性因子；促炎性因子；抗炎性因子；研究進展；綜述

骨關節炎（osteoarthritis，OA）是一種嚴重威脅人類健康的慢性疾病，主要表現為關節疼痛、腫脹、壓痛、僵硬、活動受限和關節畸形等［1］。膝骨關節炎（knee osteoarthritis，KOA）約占OA的85%。在中國癥狀性KOA總患病率為14.6%，且隨著年齡的增加患病率不斷上升［2］。隨著人口老齡化日益嚴重，患癥狀性KOA的人數可能會持續增加，不僅損害患者身心健康，還加重經濟負擔。OA一直被認為是使關節軟骨逐漸退化的非炎癥性“關節軟骨的磨損”疾病。但是現有的研究提示，滑膜炎癥產生的介質導致的關節疼痛和軟骨退變，可能在OA的發生、發展中起著重要作用［3］。在OA發病過程中，疾病的持續時間和嚴重程度會隨炎性因子的產生和相互作用發生變化［4］。炎性因子是KOA患者產生疼痛癥狀的主要原因，許多炎性因子都可以在患者的生理學指標中檢測出來。炎性因子參與KOA的代謝，對關節內環境的穩定起重要作用，了解KOA相關炎性因子對于發病機制的研究不可或缺。

1 炎性因子的作用

炎癥在KOA發展中起著重要作用，也是慢性疼痛產生的主要因素。研究發現，KOA炎癥過程始于滑膜免疫系統的激活，在這個過程中起關鍵作用的是“損傷相關分子模式”（DAMPs），它代表了軟骨降解過程中產生的小片段，這些小片段從細胞外基質（ECM）釋放到關節間隙中［5］。DAMPs刺激滑膜成纖維細胞和巨噬細胞產生炎性介質，導致滑膜和軟骨出現損傷［6］。因此，滑膜炎癥是KOA患者的主要炎癥特征，KOA滑膜炎可導致關節軟骨持續退化［7］。當KOA發生時軟骨開始降解，軟骨碎片散落在關節中，并與滑膜液中的炎癥介質發生反應，產生促炎性物質，激活軟骨細胞并合成金屬蛋白酶增加軟骨的降解［8］，炎癥反應不斷循環，最終導致關節受損。為了抵消炎癥反應，滑膜和軟骨可能產生抗炎細胞因子［9］。作為關節內的一種反應，滑膜炎癥產生的炎性因子可能通過產生敏感或激活感覺神經調節疼痛，并且這種反應與疼痛呈正相關［7］。研究表明，炎性因子是OA疾病改變的潛在靶點，但目前尚不清楚是哪一種［10］。根據炎性因子的不同作用可以分為促炎性因子和抗炎性因子，兩者在維持KOA內環境穩定中起著重要作用，并參與新陳代謝［11］。正是由于促炎性因子與抗炎性因子在關節內環境的失衡，使KOA處于一種低度炎癥狀態［12］。因此，了解KOA的炎性因子對于疾病的發生、發展以及治療具有重要意義。

2 促炎性因子

促炎性細胞因子介導多種免疫反應，并通過調節核轉錄因子-κB（NF-κB）和MAPK信號通路釋放炎癥介質，從而導致關節軟骨穩態喪失，加速關節損傷。其中，與KOA相關的促炎性因子主要有白細胞介素（IL）-1β、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-18、IL-17、IL-15等［13］。

2.1 IL-1β、TNF-α和IL-6 IL-1β、TNF-α和IL-6是OA早期高表達的促炎性因子，同時也是引起KOA患者疾病初期產生疼痛的主要原因。研究發現，KOA促炎性因子IL-1β、TNF-α水平隨疼痛加重而降低，而IL-6水平隨著疼痛的減輕而降低［14］。OA是一種慢性炎癥，IL-1β是導致產生慢性炎癥的關鍵因素之一；OA疼痛的發展是IL-1β信號傳導的主要作用［15］。TNF-α和IL-1β在OA關節損傷中起著主要作用，兩者在軟骨的降解和修復過程中產生不平衡，導致KOA的發生［16］。有研究發現，KOA在發病過程中主要通過調控NF-κB、MAPK信號通路釋放IL-1β、TNF-α、IL-6等促炎性因子，并上調基質金屬蛋白酶-13（MMP-13）及其下游促炎性因子的表達，最終引起關節軟骨的降解；而在OA小鼠外源性高級氧化蛋白產物的刺激下，可以進一步激活MAPK通路，增加軟骨細胞中TNF-α和IL-1β的表達，加速KOA的進展［16-17］。因此，抑制IL-1β和TNF-α的表達及其生物效應，有可能成為治療KOA的有效途徑。IL-6作為炎癥、免疫應答的介質，與TNF-α和IL-1β在KOA早期疼痛中起著重要作用，KOA患者中TNF-α、IL-1β、IL-6水平明顯高于健康者，且這3種促炎性因子在早期的表達均高于晚期［18］。TNF-α能增加一氧化氮、前列腺素E2表達，同時也能誘導IL-6表達的增加，進一步加重KOA患者的疼痛［19］。在目前的研究中，IL-1β和TNF-α水平與血清代謝產物顯著相關，這也就能解釋KOA患者在疼痛和組織損傷時出現的免疫紊亂［14］。這種促炎性因子造成的免疫紊亂有望成為潛在的治療KOA疼痛的方法。

2.2 IL-18 IL-18是IL-1超家族的一部分，其結構與IL-1β相似，能夠刺激滑膜和軟骨細胞的炎癥反應。研究發現，KOA患者血清中IL-18通過影響MMP-3的表達，從而破壞關節軟骨［20］。IL-18的分解代謝作用在軟骨細胞炎癥和凋亡中發揮重要作用，它通過誘導軟骨細胞降解激活PI3K/Akt/mTOR信號通路，從而促進OA的發生、發展［21］。IL-18水平與KOA疾病嚴重程度相關，在OA病理學中，凋亡巨噬細胞中的炎性小體上調促炎細胞因子IL-18的產生［22］。郭靜等［23］研究表明，OA軟骨和滑膜組織中IL-18的高表達可能會激活NF-κB信號通路，同時NF-κB信號通路的激活可能使血管內皮生長因子（VEGF）基因表達上調，共同加速OA的發生、發展。

2.3 IL-17 IL-17是一種多效性細胞因子，與自身免疫性疾病有關，主要是由IL-17的輔助性T細胞和肥大細胞分泌。IL-17誘導軟骨細胞的產生，并刺激OA中的成纖維細胞和軟骨細胞，刺激軟骨破壞因子的產生，并促進滑膜浸潤［24］。IL-17在炎癥性關節炎的發病機制和進展中起著重要作用，在骨組織中IL-17誘導骨吸收，加重骨丟失，導致關節軟骨破壞［25］。KOA患者血清和關節滑液IL-17水平與KOA影像學圖像呈正相關［26］。IL-17基因多態性通過影響IL-17細胞因子的激活和促炎功能，被認為是炎癥性自身免疫性疾病的潛在原因［25］。

2.4 IL-15 IL-15是一種非常重要的致炎癥細胞因子，由巨噬細胞、樹突狀細胞、角質化細胞與上皮細胞產生。IL-15在OA中的作用主要表現在疾病癥狀上（以疼痛為主），疾病早期滑液中的IL-15水平升高；IL-15顯著增加了MMP-1和MMP-3的釋放，但與關節結構嚴重程度無關［27］。IL-15被認為是OA治療的候選靶點，相關研究發現，KOA患者關節軟骨及血清中的IL-15表達水平均較正常人升高，并且IL-15與MMP-7的表達呈正相關［28］。

3 抗炎性因子

OA炎癥反應主要是由炎性因子和其他介質介導，而抗炎性因子可以起到調節作用，并對關節起保護作用［26］。洪梅等［29］研究證明，TNF-α、IL-6與TGF-β、IL-10有顯著的相關性，隨著體內TNF-α和IL-6水平的升高，抗炎癥介質延遲釋放不能及時抑制炎癥介質的釋放，炎癥介質升高出現過度的炎癥反應，抗炎介質升高出現過度的抗炎癥反應，炎癥介質與抗炎癥介質發生失衡。與KOA發病機制有關的抗炎性細胞因子主要是IL-10和IL-4。

3.1 IL-10 IL-10是一種抗炎因子，具有很強的抗炎及免疫抑制活性，它能抑制IL-2、γ干擾素及促炎因子的產生和釋放，并與抗炎介質有協同作用。有研究認為，IL-10主要通過激活JAK-STAT通路發揮生物學作用［30］。IL-10在軟骨中發揮軟骨保護作用，控制軟骨細胞代謝，而在糖尿病患者中，高血糖導致IL-10保護軟骨的能力下降，這也是糖尿病與OA相互發揮作用的證據［31］。IL-10在滑膜成纖維細胞和軟骨樣本中具有一些促炎作用，但在刺激軟骨細胞時具有抗炎作用［32］。已有研究表明，IL-10與TNF-α比值降低與KOA嚴重程度相關，若將IL-10/TNF-α比值與軟骨損失和關節間隙狹窄的放射學證據相關聯，或許可以揭示對疾病進展敏感的系統生物標志物，有助于臨床決策［33］。

3.2 IL-4 IL-4在軟骨代謝過程中，通過抑制IL-1誘導軟骨細胞合成MMPs，起重要的軟骨保護作用。有研究發現，OA患者血清中的IL-4溶解型受體（sIL-4R）水平明顯高于正常對照組［34-35］。血清sIL-4R水平與OA嚴重程度相關，臨床可將其作為評估病情嚴重程度的指標之一［35］。IL-4在體內具有鎮痛作用，但可能不會通過VEGF，因此IL-4在未刺激的OA軟骨外植體中沒有軟骨保護作用，而對細胞因子刺激的軟骨細胞、機械刺激的人軟骨外植體和多種體內動物模型具有軟骨保護作

用［32］。此外，膝關節滑液中IL-6/IL-4比值已確定作為關節置換術后假體感染的診斷標志物，可以為抗菌治療提供持續指導，監測手術治療的有效性［36］。

4 小結與展望

綜上所述，KOA相關炎性因子與疾病的發生、發展存在相關性。OA滑膜液中的蛋白可以誘導炎癥的發生，并導致關節內環境的代謝發生紊亂，隨著關節內環境的改變，出現抗炎因子和促炎因子的抗衡。促炎性因子有助于炎癥介質的釋放并破壞關節軟骨，而抗炎性因子可以抑制促炎性因子的作用并延緩KOA的發生。這些炎性因子使關節軟骨退化加重，進一步導致OA的發生。KOA主要促炎性因子包括IL-1β、TNF-α、IL-6、IL-18、IL-17、IL-15等。這些促炎性因子在KOA發生、發展過程中起著重要作用，使軟骨代謝發生紊亂出現炎癥，并通過NF-κB、MAPK信號通路調控炎癥因子上調破壞軟骨代謝。KOA主要抗炎性因子包括IL-4和IL-10，它們通過抑制免疫活性抑制促炎性因子的釋放，起到保護關節軟骨的作用。KOA中的促炎性因子與抗炎性因子相互作用并保持一種平衡的狀態，一旦這種平衡狀態被打破造成關節軟骨損傷，炎癥釋放到關節組織中，就會產生紅腫、疼痛等臨床癥狀。

KOA發病原因復雜，目前大多數是單因子機制的研究，雖也涉及到多因子之間的關聯，但大多只是在檢測水平上相關，進一步研究KOA炎性因子發病機制以及多因子之間的關聯機制，對KOA發病機制的闡述非常重要，為KOA的治療提供新的思路和策略。

參考文獻

［1］ LESPASIO MJ，PIUZZI NS，HUSNI ME，et al.Knee osteoarthritis：a primer［J］.Perm J，2017，21（1）：176-183.

［2］ LI D，LI S，CHEN Q，et al.The prevalence of symptomatic knee osteoarthritis in relation to age，sex，area，region，and body mass index in china：a systematic review and Meta-analysis［J］.Front Med （Lausanne），2020，16（1）：304-315.

［3］ 張榮，張向東，趙明宇.膝骨關節炎發病機制及治療進展［J］.風濕病與關節炎，2019，8（5）：68-72.

［4］ VANGSNESS CT JR，BURKE WS，NARVY SJ，et al.Human knee synovial fluid cytokines correlated with grade of knee osteoarthritis：a pilot study［J］.Bull NYU Hosp Jt Dis，2011，69（2）：122-127.

［5］ GIORGINO R，ALBANO D，FUSCO S，et al.Knee osteoarthritis：epidemiology，pathogenesis，and mesenchymal stem cells：what else is new？An update［J］.Int J Mol Sci，2023，24（7）：6405-6421.

［6］ CHUNG HY，KIM DH，LEE EK，et al.Redefining chronic inflammation in aging and age-related diseases：proposal of the senoinflammation concept［J］.Aging Dis，2019，10（2）：367-382.

［7］ DAINESE P，WYNGAERT KV，DE MITS S，et al.Association between knee inflammation and knee pain in patients with knee osteoarthritis：a systematic review［J］.Osteoarthritis Cartilage，2022，30（4）：516-534.

［8］ CHOW YY，CHIN KY.The role of inflammation in the pathogenesis of osteoarthritis［J］.Mediators Inflamm，2020，3（1）：8293921-8293939.

［9］ MATHIESSEN A，CONAGHAN PG.Synovitis in osteoarthritis：current understanding with therapeutic implications［J］.Arthritis Res Ther，2017，19（1）：18-26.

［10］ KATZ JN，ARANT KR，LOESER RF.Diagnosis and treatment of hip and knee osteoarthritis：a review［J］.JAMA，2021，325（6）：568-578.

［11］ 何霞，王雷.炎性因子及信號通路在膝骨關節炎中的研究進展［J］.河北醫藥，2023，45（5）：756-760.

［12］ YAO Q，WU X，TAO C，et al.Osteoarthritis：pathogenic signaling pathways and therapeutic targets［J］.Signal Transduct Target Ther，2023，8（1）：56-86.

［13］ OSTA B，ROUX JP，LAVOCAT F，et al.Differential effects of IL-17A and TNF-α on osteoblastic differentiation of isolated synoviocytes and on bone explants from arthritis patients［J］.Front Immunol，2015，6（1）：151-158.

［14］ MEHTA O，VIJAY A，GOHIR SA，et al.Serum metabolome analysis identified amino-acid metabolism associated with pain in people with symptomatic knee osteoarthritis-a cross-sectional study［J］.J Pain，2023，24（7）：1251-1261.

［15］ MAILHOT B，CHRISTIN M，TESSANDIER N，et al.

Neuronal interleukin-1 receptors mediate pain in chronic inflammatory diseases［J］.J Exp Med，2020，217（9）：1-19.

［16］ ZHAO QH，LIN LP，GUO YX，et al.Matrix metalloproteinase-13，NF-κB p65 and interleukin-1β are associated with the severity of knee osteoarthritis［J］.Exp Ther Med，2020，19（6）：3620-3626.

［17］ LIAO CR，WANG SN，ZHU SY，et al.Advanced oxidation protein products increase TNF-α and IL-1β expression in chondrocytes via NADPH oxidase 4 and accelerate cartilage degeneration in osteoarthritis progre-

ssion［J］.Redox Biol，2020，28（1）：101306-101314.

［18］ LI L，LI Z，LI Y，et al.Profiling of inflammatory mediators in the synovial fluid related to pain in knee osteoarth-

ritis［J］.BMC Musculoskelet Disord，2020，21（1）：

99-108.

［19］ WANG MN，LIU L，ZHAO LP，et al.Research of inflammatory factors and signaling pathways in knee osteoarthritis［J］.Zhongguo Gu Shang，2020，33（4）：388-392.

［20］ WASZCZYKOWSKI M，FABI-STROBIN A，BEDNARSKI I，et al.Serum and synovial fluid concentrations of interleukin-18 and interleukin-20 in patients with osteoarthritis of the knee and their correlation with other markers of inflammation and turnover of joint

cartilage［J］.Arch Med Sci，2020，18（2）：448-458.

［21］ BAO J，CHEN Z，XU L，et al.Rapamycin protects chondrocytes against IL-18-induced apoptosis and ameliorates rat osteoarthritis［J］.Aging（Albany NY），2020，12（6）：5152-5167.

［22］ AN S，HU H，LI Y，et al.Pyroptosis plays a role in osteoarthritis［J］.Aging Dis，2020，11（5）：1146-1157.

［23］ 郭靜，張娜，秦麗娟，等.膝骨關節炎患者中IL-18、VEGF和NF-κB的表達及意義［J］.實用醫學雜志，2013，29（18）：3024-3026.

［24］ NA HS，PARK JS，CHO KH，et al.Interleukin-1-interleukin-17 signaling axis induces cartilage destruction and promotes experimental osteoarthritis［J］.Front Immunol，2020，11（1）：730-740.

［25］ ZHANG X，YUAN Y，PAN Z，et al.Elevated circulating IL-17 level is associated with inflammatory arthritis and disease activity：a meta-analysis［J］.Clin Chim Acta，2019，496（1）：76-83.

［26］ WOJDASIEWICZ P，PONIATOWSKI A，SZUKIEWICZ D.

The role of inflammatory and anti-inflammatory cytokines in the pathogenesis of osteoarthritis［J］.Mediators Inflamm，2014，2014（1）：561459-561477.

［27］ WARNER SC，NAIR A，MARPADGA R，et al.IL-15 and IL15RA in osteoarthritis：association with symptoms and protease production，but not structural severity［J］.Front Immunol，2020，11（1）：1385-1394.

［28］ TAO Y，QIU X，XU C，et al.Expression and correlation of matrix metalloproteinase-7 and interleukin-15 in human osteoarthritis［J］.Int J Clin Exp Pathol，2015，8（8）：9112-9118.

［29］ 洪梅，魏文寧，楊銳，等.IL-10對IL-6誘導外周血單個核細胞組織因子表達的調節作用［J］.中國實驗血液學雜志，2005，13（3）：479-482.

［30］ 郭錦錦，孫萬邦.IL-10受體及其信號轉導研究進

展［J］.臨床醫學工程，2012，19（1）：135-137.

［31］ SILAWAL S，WILLAUSCHUS M，SCHULZE-TANZIL G，et al.IL-10 could play a role in the interrelation between diabetes mellitus and osteoarthritis［J］.Int J Mol Sci，2019，20（3）：768-786.

［32］ VAN HELVOORT EM，VAN DER HEIJDEN E，VAN ROON JAG，et al.The role of interleukin-4 and interleukin-10 in osteoarthritic joint disease：a systematic narrative review［J］.Cartilage，2022，13（2）：1-14.

［33］ BARKER T，ROGERS VE，HENRIKSEN VT，et al.Circulating IL-10 is compromised in patients predisposed to developing and in patients with severe knee osteoarthritis［J］.Sci Rep，2021，11（1）：1812-1821.

［34］ SILVESTRI T，PULSATELI L，DOLZANI P，et al.

Brief report：elevated serum levels of soluble interleukin-4 receptor in osteoarthritis［J］.Osteoarthritis Cartilage，2006，14（7）：717-719.

［35］ 陳文革，楊朝暉，劉清高，等.骨關節炎嚴重程度與血清IL-4和sIL-4R水平的相關性研究［J］.解放軍醫學雜志，2015，40（1）：63-65.

［36］ SU X，CHEN Y，ZHAN Q，et al.The ratio of IL-6 to IL-4 in synovial fluid of knee or hip performances a noteworthy diagnostic value in prosthetic joint infection［J］.

J Clin Med，2022，11（21）：6520-6528.

收稿日期：2023-08-25；修回日期：2023-10-15