基于“以患者為中心”的疫苗藥學研究策略

王佳霽，陳慧

安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司

近年來，因人民生活水平提升、疾病預防需求增加、技術迭代加速等因素，疫苗產品在我國醫藥市場的消費占比呈上升趨勢。而《疫苗管理法》《“十四五”醫藥工業發展規劃》等政策法規的出臺，顯示國家政策層面積極鼓勵疫苗企業加強研發與技術創新，對我國疫苗行業的發展提出了更高的標準與要求。這也就要求廣大疫苗企業擯棄傳統研發觀念，基于“以患者為中心”的理念，從傳統數據收集逐步聚焦到患者需求本身，堅持以患者為中心，即從患者角度進行藥物開發、設計、實施和決策，將患者對藥品安全性、有效性等的關鍵需求納入研發設計、工藝開發等關鍵考慮要素中[1]。

1 疫苗有效性評價痛點分析

疫苗作為特殊的生物制劑，作用原理為通過誘導產生特異性免疫應答使健康人群免于患病，主要面向健康人群，對安全性和有效性的要求比普通藥物更高。區別于普通藥物的特性在于其預防效果不能直觀體現，評價疫苗的傳統方法是比較疫苗組和安慰劑組的臨床終點事件發生率（臨床保護性研究），但是存在研發周期長、入組人數多、費用高昂等問題，限制了產品獲批上市的速度，當前行業內已在積極探索通過臨床替代終點評價疫苗的有效性。

世界衛生組織（WHO）提出了免疫臨床替代終點概念，突出可預測疫苗保護效果的免疫學反應指標建立的重要性，能有效減少人群樣本量?；谝呙缫延?00 多年的成熟發展歷史，部分疫苗已建立了免疫學的臨床替代終點，有相對明確的免疫學指標，即有相關性、明確的閾值和統一的檢測方法，能夠通過免疫后一定時間（7 天、14 天、28 天）內抗體終點水平以及非劣效水平判斷主要免疫終點，或通過其他時間的抗體水平、免疫持續性等判斷次要免疫終點，代表性疫苗主要有流感疫苗、肺炎疫苗、乙肝疫苗等[2]，具體見表1。

表1 預防性疫苗的免疫原性替代終點水平

但截至2023 年初，全球疫苗研發種類高達960 余種[3]，滅活疫苗、減毒疫苗、重組蛋白疫苗、核酸疫苗、病毒載體疫苗等技術路線多元化發展，大部分疫苗的免疫原性替代終點仍處于摸索階段，更多的是使用保護率指標來指征疫苗的有效性，尤其是創新技術疫苗的有效性更難以評價。而疫苗研發過程中的不確定性，可能會出現大量工藝變更甚至是場地變更，使得如何可以確保變更后的產品工藝狀態仍然代表原臨床確認后的產品工藝，使其具有相同的安全性和有效性是研發階段的重點工作。

2 發生變更后疫苗有效性控制關鍵要點研判

疫苗在研發過程中發生變更往往不可避免，重要的是在發生工藝變更、場地變更等重大變更時，根據現有的知識和研究確保變更前后質量高度相似以控制產品有效性，并且能用先驗知識和技術開展預測，對關鍵點進行控制，以此證明在工藝變更上存在的差別不足以對產品的安全性或有效性產生不利影響[4]。最重要的是在開展可比性研究時，使用已被臨床確證過的批次工藝為中心，獲得該工藝過程控制的數據，保證臨床批次的生產工藝與因商業化而變更后的工藝的藥學數據具有可比性。因多數在研疫苗沒有免疫學替代指標，若藥學數據無法可比，且非臨床研究亦無法證實變更對產品安全性、有效性的影響，需考慮進行橋接性或確證性的臨床試驗，直接影響研發進程。

2.1 可比性研究設計

可比性研究應基于體系化的設計，此階段從風險評估要求出發，用分析手段對藥物的質量屬性做不同維度的分析，以分析其可比性。對研發過程的變更實施分階段管理，早期臨床階段關注安全性風險，發生的變更實質上屬于藥學研究信息不斷充實、完善和修訂的過程。確證性臨床階段如發生藥學變更，應探索更多的實驗數據進行可比分析，重點關注變更前后的過程數據、放行檢測、長期/加速穩定性及強制性降解等可比性研究[5]，涉及場地變更等情況的關鍵變更還需要明確所有工序的過程控制可比。當藥學可比性研究證明變更前后的質量具有較大差異或存在藥學數據缺失導致的變更前后不可比等情況，需進一步開展非臨床或/和臨床橋接研究，對于沒有合適的免疫原性替代指標進行臨床評價的疫苗產品，則需考慮通過臨床保護率研究確證變更后有效性。

這些研究對疫苗有效性影響的風險級別逐步升高，對企業成本、開發進度等項目推進過程影響也在逐步增大，因而在前期設計過程中，一方面應將風險前置，盡可能通盤考慮以減少非臨床與臨床可比研究的開展；另一方面，設計階段應前瞻性設置可比性研究的驗收標準，包括適應不同階段的疫苗產品質量標準、變更前后數據趨勢分析對比結果驗收標準等，綜合設置定性標準與定量標準，實現科學化的可比性研究。

2.2 可比性研究實施要求

第一步，需要收集工藝的關鍵質量屬性，工藝變更的內容以及原因，變更前的各項數據。第二步，要基于對工藝的理解，確認可能被工藝變更所影響的質量屬性。第三步，針對這些可能受影響的關鍵質量屬性，設計充分必要的分析策略以證明變更的影響?？杀刃匝芯块_展過程基于風險遞進的原則，針對變更的不同大小，有策略地選擇評價策略，可以對工藝性能、放行數據、產品表征、穩定性研究、非臨床與臨床研究等關鍵點的數據進行分析和評價，確認變更影響。

工藝性能可比性研究中應重點突出工藝比對信息，分析原液和制劑每一步驟的關鍵控制點，對中間控制數據進行逐一比對，確保變更前后的工藝控制能力高度相似，避免因變更導致工藝控制能力下降。

批放行數據的可比性研究同樣重點突出數據的比對信息，對生產數據、放行檢測數據等關鍵信息進行控制，保證變更前后放行的狀態及標準不受影響。

產品表征可比性研究應突出表征分析的關鍵信息，通過對一級、二級高級結構的對比，潛在雜質及工藝雜質的殘留分析等，控制變更前后產品的結構、性能、安全性等表征一致性。

穩定性可比研究也應突出變更前后穩定性變化分析的關鍵信息，通過穩定性試驗進一步發現在常規試驗中難以檢測的細微差距，主要關注加速穩定性、強制降解穩定性研究中涉及的降解模式、途徑和速率等重點內容是否可比。若穩定性研究結果表明變更前后存在差異，則必須在已有數據的基礎上進行額外的研究評價，并在生產及貯存過程中采取額外措施以控制不可預期的差異[6]。

2.3 可比性研究驗收要求

可比性研究完成后應以工藝設計階段確定的各關鍵質量屬性驗收標準進行驗收。針對工藝可比研究驗收，重點關注工藝步驟、過程參數、過程控制、抗原、效力、雜質及外源因子去除能力分析以及歷史數據等結果可比性，必要時需考慮中間產物的可比性；針對質量可比研究，重點關注分析方法適用性、批放行以及擴展表征的結果和歷史數據可比性；針對穩定性可比研究，重點關注常規放行檢測難以考察的差異點在變更前后的可比性。

實施可比性研究驗收時應基于統計學原則與知識，結合質量屬性和分析方法的變異程度研判定性和定量評估中需要的批次數量。變更前后的質量屬性若只是符合放行標準，通常不足夠證明其可比性；很多時候，還需要使用更為嚴格的統計學進行判定。判定邏輯主要分為兩大類：第一類是比較變更前后質量屬性的統計學分布，通常使用等效性檢驗；由于等效性檢驗對于變更前后的批次數有一定的要求，所以這個方法的使用有一定的局限性；第二類的判定邏輯是用變更前的數據設定一個可接受的范圍，若變更后的質量數據落在這個范圍內，那么可以認為變更前后質量可比。

為有效觀察工藝質量變化趨勢，至少需要三批的工藝質量屬性數據，因而在上市申請階段，應至少進行臨床批和商業化批次各三批的藥學對比研究。而 且這些批次的數據均應滿足質量標準要求且趨勢一致，表明不同階段生產工藝所生產的產品的有效性具有一致性，質量可比。以某重組蛋白疫苗為例，工藝發生變更后需要對比關鍵質量數據，抗原含量作為有效性指標之一，開展Ⅲ期臨床批與商業化各三批對比，結果趨勢一致，可以滿足要求，表明變更前后的生產工藝所生產的產品的有效性、安全性具有一致性，質量可比，如圖1 所示。

圖1 Ⅲ期臨床批與商業化批可比性分析

3 基于工藝設計實現研發策略優化

基于“以患者為中心”的研發理念，工藝設計階段最重要的產出是穩定且高產的生產工藝，它從源頭賦予了產品質量，是研發策略優化的重要基礎。

有效的研發策略首先要求每個關鍵工序的成功與否均有評價標準，這要求每個關鍵工序的關鍵質量屬性（CQA）和工藝控制能力可被評價，其中工藝控制能力也需要根據關鍵質量屬性（CQA）對應的關鍵工藝參數（CPP）計算，因而各工序的關鍵質量屬性（CQA）的設計至關重要。目標產品質量概況（QTPP）雖然為CQA 的評估提供了起始點，但此階段由于對產品的認識才剛剛開始，評估出的CQA 并非最終都是關鍵的，只是可能的關鍵質量屬性（pCQA）。而將其確認為CQA 的過程還需要不斷評估，應結合法規要求、分析與生物學特征及發表文獻等先驗知識，利用風險評估工具如失效模式與影響分析（FMEA）、危害分析和關鍵點控制（HACCP）等對每一個pCQA 進行評估并證明合理性，嚴格執行工藝控制，保證各項CQA 在適當限度范圍內，以期達到控制產品質量的目的[7]。

其次，要求完善的工藝表征以確保工藝一致性。應收集目標產品現有的科學知識，梳理對目標產品的工藝理解以及產品理解，在過程中不斷積累產品知識與數據。在工藝開發前利用現有資料評估潛在的CQA 以指導工藝表征開展。確定初步的參數后，根據潛在CQA 確定工藝步驟的優先級，并進一步評估以確定潛在的CPP。在工藝表征階段利用縮小模型（SDM）、試驗設計（DOE、單因子、最差條件研究）等進行科學研究，初步表征產品的結構和雜質信息后，通過風險評估定義設計空間并形成控制策略草案，實現篩選表征實驗中的潛在差異，以最大程度地減少試驗，并使所獲知識最大化，具體流程參見圖2。

圖2 工藝設計關鍵要點流程分析

以上市為目標的疫苗產品研發策略涉及藥物開發、臨床前研究、臨床研究及注冊申請等關鍵環節，其中工藝設計階段的產出直接決定了在研疫苗的研發方向，并與產品有效性密切相關[8]。此階段應采用上述評估CQA 的合理流程與方法確定各個工序的CQA，形成工藝可比的基礎并有效開展工藝表征。當出現工序變化、工藝變化、場地變化等重大變更后，可基于CQA 數據對比變更前后的質量趨勢，判斷是否在藥學上可比。同時在研發進程中應全面記錄研發過程的相關數據，保證真實性和準確性，所擁有的可比性數據越多，越能確保工藝的變更不影響患者用藥的安全性和有效性。

4 總結和展望

本文以優化疫苗研發策略為目的，在多數疫苗無免疫原性替代指標判斷有效性的情況下，分析了變更后開展可比性分析的關鍵要點，并基于研發工藝設計明確了研發策略應建立評價標準和完善的工藝表征，為“以患者為中心”的疫苗研發策略優化提供了理論依據。

隨著國家對疫苗和生物制品行業的日益重視，產品的研發創新成為了推動行業發展的核心動力，也是企業從日益激烈的市場競爭中脫穎而出的有利武器。然而，僅有研發創新是不足夠的，一個成功的產品從開發到上市既需要創新理念的支持，也需要技術平臺的突破、高質量目標的堅持、成本與進度之間的權衡等。其中，產品質量是研發創新的堅實后盾，也是贏得消費者信任和市場認可的關鍵。因此，企業必須將質量放在首位，堅持質量源于設計的創新理念，嚴格把控研發過程質量，以確保每一項研發成果都能轉化為安全、有效的產品。只有高質量的產品，才能真正地造福人類，推動行業的可持續發展。