基于真實世界中西醫結合治療淋巴結結核療效觀察

柳 葉,許費昀,黃子慧

(南京市中西醫結合醫院,江蘇 南京 210014)

淋巴結結核(tuberculous lymphadenitis,TL)居于肺外結核之首,是淋巴系統最常見的疾病,中醫病名為“瘰疬”,又稱刀馬挾癭、老鼠瘡、鼠瘺、疬串等。本病遷延難愈,容易復發,嚴重危害著患者的身心健康。規范的抗結核藥物治療是本病的基礎治療方案,但其具有局限性且長期服用有不良反應,使得中醫內外治法的配合治療顯得尤為重要。既往隨機對照研究表明中西醫結合治療可以有效增強療效,但在單純的試驗條件之下,并不能真正反映出中西醫結合治療TL的實際臨床療效,因此,課題組對此開展了回顧性隊列研究,以探究本病中西醫治療的真實臨床效果,從而為臨床診治提供依據。

1 資料與方法

1.1研究設計 本研究為多中心、回顧性隊列的真實世界研究,采用真實世界研究模式的全樣本設計方法進行數據分析,研究方案經南京市中西醫結合醫院醫學倫理委員會審批通過(201901001)。

1.2診斷標準 西醫診斷標準:參照中華醫學會《臨床診療指南:外科學分冊》[1]、《現代結核病學》[2]中TL診斷標準。中醫診斷標準:參照《中醫病證診斷療效標準》[3]中“瘰疬”標準。

1.3納排標準

1.3.1納入標準 ①符合TL診斷標準者;②臨床信息、病歷完整者;③簽署知情同意書者。

1.3.2排除標準 ①合并其他嚴重原發性疾病或精神病患者;②其他任何因素影響數據收集者。

1.4一般資料 提取2017年1月—2020年1月南京市中西醫結合醫院、鎮江市第三人民醫院、淮安市第四人民醫院、南通市第六人民醫院4家醫院門診及病房診治的2538例TL患者的病歷及其3年隨訪數據,包括性別、年齡、發病部位、結核接觸史、病程、臨床分型、實驗室檢查[每月1次的肝腎功能、血常規、血沉檢測數據,每3個月1次的結核感染T細胞定量檢測、結核X-Pert檢測、B超或CT或MR檢測數據]、治療效果等。

1.5研究方法 將中醫藥治療作為暴露因素,觀察起點至觀察終點之間為總觀察時間,患者中藥累積暴露時間≥1年,或中藥累積治療時間<1年,但中藥累積治療時間≥50%的觀察時間,均納入中西醫結合治療組;中藥累積治療時間<1年且中藥累積治療時間<50%觀察時間,或只服用西醫抗結核藥物,納入西醫治療組。比較2組患者基線特征、治愈率(停止用藥后評估)、治療療程、手術率(手術僅指除膿腫切開引流以外的TL根治性手術,包括但不限于病灶廣泛清除術、竇道擴大切除術)、手術切口Ⅰ期愈合率、結核耐藥發生率、不良反應發生率[抗結核治療過程中可發生的不良反應包括肝腎損傷、胃腸道反應、血液系統損害(白細胞及粒細胞減少、血小板減少、溶血性貧血)等]、隨訪3年復發率。

1.6療效評價標準

1.6.1癥狀療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[4]、《中醫病證診斷療效標準》[3]制定,主要根據腫塊、竇道、全身癥狀等變化評估。治愈:腫塊消散或竇道愈合,全身癥狀消失,化驗指標正常,隨訪3個月無復發;顯效:腫塊或竇道縮小1/2以上,或數量減少1/2以上,化驗指標正常;有效:腫塊或竇道縮小或數量減少不足1/2,全身癥狀有改善;無效:腫塊大小或數量無改善,或已釀膿或破潰,有竇道形成。

1.6.2疾病復發評判標準 ①隨訪期間經治療已縮小的病灶復又增大;②已愈的手術切口化膿破潰;③身體其他部位出現新的結核病灶。符合以上任意一項則為復發,復發率=復發人數/隨訪人數。

1.7統計學方法 本次研究參與人員均接受專業培訓,將病歷及隨訪數據由專人規范化處理后進行錄入,由另一人進行再次比對,確保數據的準確性。采用SPSS 26.0統計軟件進行數據分析,計數資料以構成比、發生率表示,組間比較采用2檢驗;計量資料采用描述,組間比較采用t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1患者基線特征 2538例患者中男917例,女1 621例;年齡(37.0±15.4)歲;病程(4.07±2.04)月;有肺結核病史或接觸史者668例(26.32%);發病部位:頭頸部2 355 例,腋窩175 例,腹股溝 55例;結節型413例,浸潤型447例,膿腫型916例,潰瘍型762例;合并基礎疾病(免疫疾病如HIV感染、動脈炎、橋本甲狀腺炎、風濕免疫性疾病等,惡性腫瘤,糖尿病,血液系統疾病,其他臟器結核如骨結核、腦膜結核、支氣管結核等)1 320例(52.01%),其中結核為膿腫型553例(41.89%)、潰瘍型491例(37.20%)。其中中西醫結合治療組1 763例,西醫治療組775例,2組患者性別、年齡、病程、發病部位、肺結核病史或接觸史、結核類型、合并基礎疾病情況、合并基礎疾病者結核分型情況比較差異均無統計學意義(P均>0.05),見表1。

表1 2組淋巴結結核患者的基線情況比較

2.2總體療效比較 中西醫結合治療組總有效1 724例(97.79%),西醫治療組總有效610例(78.71%),2組總有效率比較差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組淋巴結結核患者臨床療效比較 例(%)

2.3合并與未合并基礎疾病患者中膿腫型、潰瘍型治療效果比較 合并基礎疾病的患者獲得膿腫型、潰瘍型結核的概率大于未合并基礎疾病的患者[79.09%(1 044/1 320)比52.05%(634/1 218),P<0.05],且膿腫型、潰瘍型結核患者中未合并基礎疾病的治愈率更高[66.72%(423/634)比59.10%(617/1 044),P<0.05];不論是否合并基礎疾病,中西醫結合治療組治愈率和總有效率均明顯高于西醫治療組(P均<0.05)。見表3。

表3 合并與未合并基礎疾病淋巴結結核患者中膿腫型、潰瘍型治療效果比較 例(%)

2.4不同分型患者治療相關情況及預后比較 中

西醫結合治療組各型的療程均明顯短于同類型西醫治療組(P均<0.05),但2組療程均隨分型進展而延長;2組中膿腫型與潰瘍型患者的手術率均明顯高于同組結節型與浸潤型(P均<0.05),但2組間膿腫型與潰瘍型患者的手術率比較差異均無統計學意義(P均>0.05);中西醫結合治療組中浸潤型、膿腫型、潰瘍型患者切口Ⅰ期愈合率均明顯高于同類型西醫治療組(P均<0.05),2組結節型患者切口Ⅰ期愈合率比較差異無統計學意義(P>0.05);中西醫結合治療組各型患者的結核耐藥發生率、不良反應發生率、復發率均明顯低于同類型西醫治療組(P均<0.05)。見表4。

表4 不同分型淋巴結結核患者治療相關情況及預后比較

3 討 論

TL是由結核分枝桿菌經淋巴循環、血液循環或鄰近病灶侵入淋巴結[5],引起淋巴結的慢性化膿性疾病,是肺外結核中最為常見的結核病類型。目前,臨床治療TL主要運用抗結核化學藥物,需堅持早期、聯合、規律、適量、全程的原則,療程至少1年,推薦化療方案為3HREZ/9～15HRE或3HRSZ/9～15HRE。但結核桿菌存在于淋巴結中,形成結核結節,周圍有纖維組織環繞,因此抗結核藥物難以穿透內部殺死結核桿菌[6],并且近年來結核桿菌的耐藥性、耐多藥性、廣泛耐藥性逐漸增加[7],因此單純的西醫治療本病常遷延難愈,極易復發。

中醫以辨證論治為基本原則,在抗結核治療的基礎上,將中醫內外治相結合,早期治以疏肝理氣、化痰散結;膿腫形成后滋陰降火、托毒透膿;后期破潰,治以益氣養血。竇道潰瘍形成者局部換藥,根據創面腐肉、膿液、肉芽情況,分別法以泄毒祛腐、提膿斂瘡、活血生肌等。但中醫具有復雜干預、個性化治療的特點[8],因此傳統研究難以控制變量,且耗費大量人力、資金。而真實世界研究不僅具有更好的臨床療效代表性,同時也可以通過快速數據設計,實現其他多個研究目標[9];與傳統對照試驗相比,真實世界研究收集分析中醫藥真實臨床數據的同時,可以有效降低樣本量、節省資源,可以提供關于長期安全性的信息、藥物在大量異質性人群中的有效性[10],且真實世界不干預施治過程的行為可以提高醫生的積極性與患者的依從性,可以降低治療方案實施難度。故本研究基于真實世界研究,旨在進一步驗證中西醫結合治療TL的有效性,為臨床應用提供更好的依據。

本研究發現,膿腫型、潰瘍型結核患者占比較大,分析原因:一方面,是由于本病早期無明顯疼痛及全身癥狀,不會影響到正常生活,患者主觀容易忽略,從而未及時就醫;另一方面,疾病初期,病變部位局限,藥物容易經血液循環進入增殖性淋巴結內殺除病菌,清除較快;后期原發灶內的結核分枝桿菌蔓延至其他部位,病變部位累及較多并易發生破損,藥物難以通過血液循環等直達病所[11]。從中醫角度來看,疾病早期機體在正邪抗爭,且正氣尚有一爭之力,但此過程往往持續時間較短,隨著癆邪壓制,患者氣血陰陽失衡,便會出現重癥表現。

本研究資料顯示,合并基礎疾病的患者更容易獲得重癥,且重癥中合并基礎疾病的患者療效較差,但中西醫結合治療的療效優于西醫治療。分析其原因:除免疫基礎疾病外,合并其他基礎疾病的患者一般都伴有細胞免疫異常、吞噬細胞功能抑制或其他免疫抑制,即幾乎所有TL合并的主要基礎疾病都與免疫有關,而機體正氣與免疫功能相關[12]。當合并基礎疾病時,免疫系統功能下降,各臟器功能失和,癆邪入里,病情加重。而中藥成分可通過抑制結核桿菌和提高人體免疫直接或間接地改善患者癥狀[13],且可針對不同證型、不同體質患者選取不同中藥,內服外敷,可祛除深層膿腐,起到減毒增效的作用[14]。

針對需要手術治療的患者,與難以徹底清除復雜病灶及周圍衛星灶的傳統保守治療相比,中西醫結合治療會于術前根據疾病分期、病灶范圍采用中藥辨證論治,使得腫塊局限,減少與周圍組織的粘連,從而為手術創造條件;手術治療后,又予以中藥內服外敷,益氣養血,活血化瘀生肌,快速重建血運,以改善術后不適癥狀及并發癥,促進創面愈合。本研究分析顯示,中西醫結合治療組中浸潤型、膿腫型、潰瘍型患者切口I期愈合率均明顯高于同類型西醫治療組,說明中西醫結合治療具有明顯優勢。

本研究還顯示,中西醫結合治療組患者的結核耐藥發生率、不良反應發生率、復發率均明顯低于西醫治療組。①從結核耐藥方面看,中藥本身可通過干擾耐藥菌生化代謝、改善細菌耐藥性、配伍協同機體平衡等方式來抑制或消除耐藥性[15]。其次,中藥方劑具有藥材多、成分多、靶標多等特點[16],功效成分在不同組方中存在差異[17],不易產生適應性耐藥。②從相關不良反應看,抗結核藥物在機體內長期代謝[18],易造成抗結核藥物性肝損傷。然而根據具體情況辨證用中藥,可以有效緩解此類藥物帶來的損害。中醫認為,臟腑之間生理病理相互影響,協調共濟?！杜R證指南醫案》記載“瘰疬馬刀,都是肝膽為病,病久延及脾胃……”,與瘰疬病機相結合,肝臟受損,肝膽經絡臟腑聯絡、表里溝通,膽失和降;肝木克脾土,肝氣郁結則橫逆犯脾;郁而化火,則易灼傷肺陰、腎陰。故采用“滋養肝腎,兼顧脾肺”的“整體觀念”治療TL,不僅可以直接作用于肝腎形成保護,也可以有效抑制抗結核藥物毒性對相關臟腑的損傷。一項分析340首抗結核化療藥肝損傷的處方研究顯示,高頻藥物歸經依次為肝、脾、心、肺、胃、膽、腎,且占比均為10%以上[19]。李東垣認為“脾胃內傷,百病由生”,脾為氣血生化之源,脾和則血生,脾胃之氣充足,血液系統疾病則不易發生。南京市中西醫結合醫院常用白術、白芍、玄參等藥物,以益氣健脾、養血柔肝、滋腎養陰,其中白術、白芍可以升高白細胞,增強細胞免疫功能,有效緩解血液系統損害[20]。③從疾病復發角度看,《瘟疫論》下卷記載:“凡邪所客,有行邪,有伏邪?！闭龤馊站貌粡?伏邪隱匿未出,仍存在于體內伺機而發,機體在氣血不足、陰陽不調時,雖然通過基礎抗結核治療暫時控制了疾病進展,但在抗結核治療療程不夠、術后抗結核治療方案不合理或是病灶清除不徹底等情況下[21],則極易復發;同時,現代抗結核藥物治療過程中,對于藥物使用濃度、pH環境等具有較高要求,且對部分結核菌群無效[22],而中醫藥治療始終注重扶正固本,“正氣存內,邪不可干”,氣血充盈,陰平陽秘時,邪毒便難以再侵襲機體致病。

綜上所述,中西醫結合治療TL存在明顯優勢,相比于西醫抗結核治療更為有效和安全。但本研究由于在臨床實踐中開展,混雜因素較多,信息會存在偏倚;同時,研究范圍僅在上述4所醫院中,存在一定局限性,故以后的研究應更加注意擴大研究對象范圍,以及采用更為規范嚴格的數據統計方法。

利益沖突:所有作者均聲明不存在利益沖突。