加味扶正抑瘤湯聯合XELOX方案治療進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者的隨機對照研究

楊婷婷， 朱曉峰， 王偉， 薛玉玲， 彭耀輝， 熊文俊

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405；2.廣東省中醫院胃腸外科，廣東廣州 510120；3.廣州中醫藥大學第二臨床醫學院，廣東廣州 510120）

胃癌是我國常見的消化道惡性腫瘤之一，據報道，2020年全球新發胃癌患者約110萬，我國占比超過40%，其中進展期胃癌約占70.8%[1-2]。根治性手術聯合輔助化療是進展期胃癌的首選治療方案，但即使接受根治性手術治療，5年生存率也僅為30%左右，嚴重威脅著我國民眾的生命健康[3-4]。研究[5]證實，XELOX 方案（奧沙利鉑聯合卡培他濱）能有效改善胃癌患者的預后，但同時由于部分患者無法耐受化療藥物的不良反應而影響最終遠期生存效果。

胃癌屬中醫“胃脘痛”“ 伏梁”“癥瘕”“積聚”等范疇[6]。隨著中醫學的發展，人們逐漸認識到中醫藥在腫瘤治療過程中具有減毒增效、提升免疫功能、延緩復發轉移等作用[7-9]，已成為我國胃癌綜合治療體系中極具特色的組成部分。加味扶正抑瘤方是嶺南瘍科學派名老中醫蔡炳勤教授和陳志強教授共同擬定的治療惡性腫瘤的協定處方[10]。據臨床研究[11-12]報道，加味扶正抑瘤湯治療腸癌術后患者療效確切，但對于胃癌術后輔助化療尚缺乏系統的臨床研究報道?；诖?，本研究觀察了加味扶正抑瘤湯聯合XELOX 方案輔助化療治療進展期胃癌氣陰兩虛型患者的臨床療效，以期豐富中醫藥治療胃癌的臨床依據?，F將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究設計及樣本量估算方法 采用開放式隨機對照、單盲設計的研究方法，運用IBM SPSS 22.0 軟件產生隨機數字并進行隨機分組。（1）隨機分配實施方法：將隨機生成的數字卡裝入不透光的信封，并在信封上編寫序號，由專人將受試對象按納入研究的先后順序，對應事先做好的隨機信封序號，進行隨機分組。（2）盲法實施方法：對受試者實行盲法。（3）樣本量估計方法：以Karnofsky功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分為主要研究終點，并采用優效性檢驗來檢驗2組之間的差異。設置顯著性水平為α=0.05，檢驗效能為90%，根據文獻及前期研究結果，取對照組輔助化療后的KPS 評分為（68.63±8.92）分，試驗組輔助化療后的KPS 評分為（79.41±10.03）分，按1∶1比例入組隨機分配?？紤]到10%的病例脫失，采用PASS V11.0 軟件計算得出樣本量為80 例，每組40 例。本研究方案符合醫學倫理學要求并經過廣東省中醫院醫學倫理委員會的審核批準，倫理批件號：BF2019-066。

1.2 研究對象及分組 收集2019年7月至2020 年7月期間就診于廣東省中醫院胃腸外科住院部的進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者，共80例。根據就診先后順序，采用IBM SPSS 22.0 軟件產生的隨機數字將患者隨機分為中藥組和對照組，每組各40例。

1. 3 診斷標準 （1）西醫診斷標準：參照《中華醫學會胃癌臨床診療指南（2021 版）》[3]，經病理學檢查結果確診為進展期胃癌。（2）中醫辨證標準：參照鄧鐵濤教授主編的2013 年出版的《中醫診斷學》[13]中氣陰兩虛型的辨證分型標準。主癥：①神疲乏力，氣短懶言；②煩渴欲飲，咽干口燥；③舌體瘦薄，苔少而干，脈虛數。次癥：①午后顴紅；②大便干結；③小便短少。具備主癥2 項加次癥1 項，或主癥1項加次癥2項者，即可確診。

1.4 納入標準 ①18 歲≤年齡≤80 歲，性別不限；②符合上述進展期胃癌的診斷標準，并經病理學檢查結果確診；③接受腹腔鏡胃癌根治術；④術后分期為Ⅱ期、Ⅲ期；⑤無腫瘤轉移；⑥中醫證型為氣陰兩虛型；⑦美國東部腫瘤協作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體力狀態評分為0～1 分；⑧KPS 評分≥70 分；⑨依從性好，能配合相關治療，自愿參加本研究并簽署書面知情同意書的患者。

1.5 排除標準 ①存在嚴重心腦血管及肝腎功能疾病者；②存在廣泛腹腔轉移、遠處淋巴轉移、周圍重要臟器及血管侵犯者；③既往或合并其他惡性腫瘤者；④妊娠期或哺乳期婦女及精神疾病患者；⑤同時服用其他中藥治療者。

1.6 干預措施

1. 6. 1 對照組 術后輔助化療采用XELOX 方案[3]，具體用藥方案為：第1 天持續靜脈滴注130 mg/m2奧沙利鉑2 h；第1～14 天連續口服1 000 mg/m2卡培他濱，每日2 次，每3 周為1 個療程，共完成8個療程。

1. 6. 2 中藥組 在對照組XELOX 方案輔助化療基礎上加服加味扶正抑瘤湯，方藥組成如下：生黃芪30 g、黨參20 g、女貞子15 g、白花蛇舌草20 g、白術15 g、茯苓15 g、甘草10 g、牡丹皮10 g、槲寄生10 g。隨癥加減：惡心嘔吐者，偏寒證者加半夏、生姜、砂仁，偏熱證者加黃連、竹茹等；腹瀉者，加烏梅、五味子；納呆者，加山楂、神曲、麥芽等；泛酸者，加煅烏賊骨、煅瓦楞子、浙貝母等；脫發者，加何首烏、墨旱蓮等；口舌生瘡者，加黃連、梔子等；四肢麻木者，加地龍、蜈蚣；睡眠不佳者，加酸棗仁、龍眼肉等。每日1 劑，煎取200 mL，于術后返院準備接受第一程化療開始進行中醫辨證，中藥湯劑隨證加減，每1個化療周期連續服用中藥湯劑兩周或兩周以上，至術后半年。

1.6.3 不良事件監測和處理 研究期間，研究團隊對納入研究的所有患者進行定期隨訪檢查，并詳細記錄受試者在試驗過程中發生的任何不良事件。對于所有不良事件，研究團隊對其性質、嚴重程度以及與藥物的相關性進行判定，并將結果嚴格記錄在病例報告表中。對于由化療和中藥干預措施引起的不良反應，研究團隊采用美國國立癌癥研究所不良事件通用毒性標準（National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria Adverse Events，NCI-CTC AE）v4.0[14]進行處理。

1.7 觀察指標及療效評價

1.7.1 血清腫瘤標志物 分別于治療前后采集患者空腹靜脈血，送至廣東省中醫院病理科，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測血清癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）和甲胎蛋白（AFP）水平。觀察2組患者治療前后各項血清腫瘤標志物水平的變化情況。

1.7.2 毒副反應評定 記錄2 組患者化療期間白細胞減少、腹瀉、惡心嘔吐等不良反應發生情況，參照美國國立癌癥研究所的NCI-CTC AE v4.0將不良反應分為0～Ⅳ級。等級越高，表示不良反應越嚴重。比較2組患者化療期間的不良反應發生情況。

1.7.3 生活質量評價指標 參照KPS 評分標準和世界衛生組織生活質量測定量表（WHOQOL-100）[15]，從KPS 評分及WHOQOL-100 的健康狀態、行動能力、生活感受及其他日?；顒拥?個維度對患者化療前后生活質量進行評分，分數越高表示生活質量越好。觀察2 組患者治療前后各項生活質量評分的變化情況。

1. 7. 4 遠期療效評價 術后定期對患者進行隨訪，記錄2 組患者的總生存期（overall survival，OS），OS 定義為手術后至任何原因導致的死亡。比較2 組患者的中位生存時間和術后1、2 年總生存率，總生存率= 存活患者例數/ 入組病例數×100%。

1. 8 統計方法 使用Microsoft Excel 2019 進行數據錄入，并使用SPSS 26.0 進行數據分析。計量資料（均符合正態分布和方差齊性要求）用均數±標準差（）描述，組內治療前后比較采用配對t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。柱狀圖繪制采用GraphPad Prism 5 軟件；生存曲線繪制采用SPSS 26.0 軟件，并使用Log-Rank 檢驗進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者基線資料比較 表1結果顯示：2組患者的性別、年齡、體質量指數（BMI）、腫瘤直徑、腫瘤分化程度、T分期、N分期及脈管、淋巴管、神經癌栓浸潤情況等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

表1 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者基線資料比較Table 1 Comparison of baseline data between the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type [例（%）或]

注：BMI：體質量指數

基線資料性別男性女性年齡/歲BMI/（kg·m-2）腫瘤直徑/cm腫瘤分化程度高分化中分化低分化未知分化腫瘤T分期pT1 pT2 pT3 pT4a腫瘤N分期pN0 pN1 pN2 pN3a pN3b脈管、淋巴管、神經癌栓浸潤中藥組（40例）對照組（40例）χ2/t值0.251 P值0.802 29（72.50）11（27.50）63.38±11.55 22.08±2.78 3.95±1.85 30（75.00）10（25.00）61.83±11.31 21.76±3.20 4.32±1.98 0.606 0.482-0.881 0.498 0.546 0.631 0.381 0.620 3（7.50）22（55.00）14（35.00）1（2.50）1（2.50）23（57.50）15（37.50）1（2.50）-0.3920.696 14（35.00）21（52.50）4（10.00）1（2.50）15（37.50）19（47.50）5（12.50）1（2.50）0.9650.338 8（20.00）5（12.50）10（25.00）12（30.00）5（12.50）9（22.50）8（20.00）11（27.50）8（20.00）4（10.00）0.5820.562有無34（85.00）6（15.00）32（80.00）8（20.00）

2.2 2組患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較表2 結果顯示：治療前，2 組患者的血清CEA、CA199、AFP 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，中藥組患者的血清CEA、AFP 水平均較治療前明顯降低（P＜0.05或P＜0.01），而血清CA199 較治療前有降低趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者治療后的血清CEA、CA199、AFP水平均無顯著性降低（P＞0.05）。組間比較，中藥組對血清CEA、CA199、AFP 水平的降低程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表2 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較Table 2 Comparison of serum tumor maker levels between the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type before and after treatment（）

表2 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者治療前后血清腫瘤標志物水平比較Table 2 Comparison of serum tumor maker levels between the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type before and after treatment（）

注：CEA：癌胚抗原；CA199：糖類抗原199；AFP：甲胎蛋白。①P＜0.05，②P＜0.01，與治療前比較；③P＜0.05，④P＜0.01，與對照組治療后比較

中藥組（40例）對照組（40例）腫瘤標志物CEA CA199 AFP P值0.001 0.026 0.008治療前4.29±2.80 11.02±6.75 4.26±4.72治療后2.72±1.44②④8.79±6.19③2.25±0.90①④t值3.040 1.827-2.622 P值0.004 0.075 0.012治療前3.73±2.26 10.87±7.67 3.41±2.33治療后3.00±1.90 9.00±6.69 2.97±1.39 t值1.881 1.389-0.972 P值0.068 0.173 0.337組間比較t值3.545 2.271 2.717

2. 3 2 組患者化療期間不良反應發生情況比較表3結果顯示：2組患者化療期間出現的不良反應主要涉及骨髓抑制、胃腸道反應和肝功能異常等。在Ⅲ～Ⅳ級不良反應中，中藥組主要表現為中性粒細胞減少（12.50%）、白細胞減少（2.50%）和惡心嘔吐（2.50%）等；而對照組主要表現為中性粒細胞減少（20.00%）、白細胞減少（7.50%）、惡心嘔吐（7.50%）、血小板減少（5.00%）和肝功能異常（5.00%）；組間比較，中藥組的各項不良反應發生率均有低于對照組趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）。

表3 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者化療期間不良反應發生情況比較Table 3 Comparison of the incidence of adverse reaction between the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type before and after treatment[例（%）]

2.4 2組患者治療前后生活質量評分比較

2.4.1 2 組患者治療前后KPS 評分比較 經統計分析得知，治療前，2組患者的KPS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，2 組患者的KPS 評分均較治療前改善（P＜0.01），且中藥組的改善程度明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。結果見圖1。

圖1 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者治療前后Karnofsky功能狀態（KPS）評分比較Figure 1 Comparison of Karnofsky Performance Status（KPS）scores between the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type before and after treatment

2. 4. 2 2 組患者治療前后WHOQOL-100 評分比較 表4 結果顯示：治療前，2 組患者WHOQOL-100量表的健康狀態、行動能力、生活感受、其他日?；顒拥? 個維度的生活質量評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，中藥組WHOQOL-100 量表各個維度的生活質量評分均較治療前明顯改善（P＜0.05），而對照組均無明顯改善（P＞0.05）。組間比較，中藥組對WHOQOL-100 量表各個維度的生活質量評分的改善程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

表4 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者治療前后世界衛生組織生活質量測定量表（WHOQOL-100）評分比較Table 4 Comparison of World Health Organization Quality of Life Measurement Scale（WHOQOL-100）scores between the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type before and after treatment（，分）

表4 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者治療前后世界衛生組織生活質量測定量表（WHOQOL-100）評分比較Table 4 Comparison of World Health Organization Quality of Life Measurement Scale（WHOQOL-100）scores between the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type before and after treatment（，分）

注：①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

生活質量評分健康狀態行動能力生活感受其他日?；顒又兴幗M（40例）P值0.025＜0.001 0.016 0.004治療前102.53±5.49 46.22±3.68 114.17±7.33 47.35±3.51治療后105.78±6.95①②52.83±2.96①③117.05±6.20①②49.33±4.80①③t值2.675 1.827 2.242 2.540 P值0.011 0.035 0.031 0.015對照組（40例）治療前102.73±4.39 48.15±2.78 115.48±8.20 48.30±4.49治療后103.60±7.19 47.55±4.79 117.43±6.02 49.78±4.72 t值0.664-1.502 1.308 1.690 P值0.511 0.299 0.199 0.099組間比較t值-2.290-5.301-2.466-2.967

2. 5 2 組患者生存資料分析 截至2023 年5 月，2 組患者均獲得隨訪，中位隨訪時間為27.0 個月（95% CI：23.59～27.86）。中藥組中位生存期為29.0 個月（95% CI：25.95～31.70），對照組為22.0 個月（95%CI：19.67～25.58），中藥組的中位生存期明顯高于對照組，Log-Rank 檢驗結果提示差異有統計學意義（P= 0.001）。中藥組術后1、2 年生存率分別為97.5%、77.5%，對照組分別為92.5%、47.5%；組間比較，中藥組術后1、2 年生存率均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。結果見圖2。

圖2 2組進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者生存曲線比較Figure 2 Comparison of the survival curve of the two groups of postoperative patients with advanced gastric cancer of qi and yin deficiency type

3 討論

胃癌的發病與飲食習慣、性別、年齡、肥胖、幽門螺旋桿菌（Helicobacter pylori，Hp）等因素密切相關，其中Hp 陽性影響最大[16]。胃癌早期無特殊臨床表現，可通過血清學癌胚抗原（CEA）、糖類抗原199（CA199）和甲胎蛋白（AFP）等腫瘤標志物和影像學檢查明確診斷，隨著病程的進展可出現嘔血、黑便、腹痛等癥狀，其預后主要依賴于早發現、早治療。XELOX方案是胃癌一線輔助化療方案，通過奧沙利鉑和卡培他濱抑制DNA 轉錄復制過程而發揮抗腫瘤作用，患者的總生存率和無病生存率都獲得明顯改善[17-18]。

有研究報道，99%的胃癌患者采用XELOX 方案輔助化療期間均出現藥物相關不良反應，并且約90%患者因難以耐受而調整藥物劑量，其中最常見的≥3 級不良反應分別是中性粒細胞減少癥（22%）、血小板減少癥（8%）、惡心（8%）和嘔吐（7%）[5]。越來越多的研究證實，中醫藥治療化療所引起的不良反應發揮著獨特的優勢[19]。張健烽等[20]通過對2 026例胃癌患者的分析結果提示，中醫藥聯合化療可有效緩解惡心嘔吐、白細胞減少、血紅蛋白減少等不良反應。黃虹超等[21]發現，加味扶正抑瘤湯可顯著降低化療不良反應發生率（19.34%vs45.16%）。本研究結果顯示，2 組患者化療期間嚴重不良反應主要表現為中性粒細胞減少、白細胞減少、惡心嘔吐、血小板減少、肝功能異常，雖然2組患者的不良反應發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但中藥組的不良事件總體發生率明顯低于對照組，表明加味扶正抑瘤湯可一定程度緩解進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者輔助化療期間的不良反應。同時這一陰性結果與本中心既往研究結果[11]不相符，考慮可能與本研究入組的病例數較少有關，因此需要大型前瞻性研究進一步論證。

《脾胃論》有云：“脾胃之氣既傷，而元氣亦不能充，此諸病之所由生也?！敝嗅t認為，脾虛是胃癌發生發展的基礎，手術耗傷人體氣血津液，化療屬熱毒之邪耗傷氣陰，久病氣陰俱損，導致胃癌術后易出現氣陰兩虛證型。故中醫治療宜扶正固本為先，使正氣內存而邪不可干。徐力治療胃癌多以健脾益氣的四君子湯為主方，輔以疏肝理氣、活血化瘀、清熱化濕、祛邪抗癌等藥物[22]?？锷壑业萚23]運用黨參、黃芪、白術、茯苓等扶正，配合白花蛇舌草、全蝎、牡蠣等攻毒散結的方劑治療胃癌，臨床療效顯著。本研究的加味扶正抑瘤湯在四君子湯基礎上化裁而來，易人參為黨參益氣健脾，重用黃芪益氣固表，共為君藥；石斛益胃生津、滋陰清熱，茯苓利水滲濕、健脾寧心，蒼術燥濕健脾、益氣養陰，共為臣藥；薏苡仁利濕健脾散結，半夏和胃降逆止嘔，配合半枝蓮、白花蛇舌草清熱解毒、抑瘤消癥藥物，共為佐藥；甘草調和藥性，為使藥。全方配伍得當，共奏健脾祛濕、益氣養陰與解毒散結之功效。

有研究[24]表明，CEA、CA199及AFP等血清學腫瘤標志物水平與胃癌患者的預后密切相關，各項腫瘤標志物水平明顯增高往往提示腫瘤細胞正處于活躍增殖期，易出現復發和轉移。本研究結果顯示，治療后，中藥組患者的血清CEA、AFP水平均較治療前明顯降低（P＜0.05 或P＜0.01），而血清CA199 較治療前有降低趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）；對照組患者治療后的血清CEA、CA199、AFP 水平均無顯著性降低（P＞0.05）。組間比較，中藥組對血清CEA、CA199、AFP水平的降低程度均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。結果表明加味扶正抑瘤方協同化療較單獨化療對腫瘤細胞增殖的抑制作用更加明顯。

本研究結果還顯示，中藥組治療后的KPS 評分顯著高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）；同時，中藥組對WHOQOL-100量表的健康狀態、行動能力、生活感受、其他日?；顒拥?個維度的生活質量評分的改善程度均明顯優于對照組（P＜0.05 或P＜0.01）。表明加味扶正抑瘤方可有效提高進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者的生活質量。吳霖光縉等[25]的研究報道，單純中藥組與中醫藥聯合化療組對KPS 評分的改善程度均較化療組明顯，差異均有統計學意義（P= 0.006、P=0.01）?；菸臐萚26]報道，中藥不僅可以緩解化療毒副反應，提高化療完成率，而且在改善患者術后焦慮、抑郁情緒，提高患者生活質量方面都有積極作用。而曹妮達等[27]發現，中藥可改善晚期胃癌患者生活質量，增強患者對化療的耐受性，從而改善患者預后。此外，本研究還發現，中藥組中位生存期為29.0 個月（95% CI：25.95～31.70），對照組為22.0 個月（95%CI：19.67～25.58），中藥組的中位生存期明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01），表明加味扶正抑瘤方可有效延長進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者的生存時間。

綜上所述，加味扶正抑瘤湯可有效緩解進展期胃癌術后氣陰兩虛型患者輔助化療期間的不良反應，提高患者的生活質量，延長患者的生存時間，體現出中醫藥干預在胃癌治療過程中的重要作用，具有較高的臨床推廣價值。