影像組學在肝細胞癌研究中的應用進展

徐曉飛，陳敏江，紀建松

麗水市中心醫院 浙江省影像診斷與介入微創重點實驗室/放射科，浙江 麗水 323000

肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）是一種起源于肝細胞的常見惡性腫瘤，具有較高的發病率和死亡率，居全球癌癥相關死亡的第三大原因[1]。據世界衛生組織（World Health Organization，WHO）的數據[2]，每年有數百萬人被診斷出患有HCC，這一數字仍在不斷增加，且HCC主要發生在發展中國家，其中東南亞、非洲和東亞地區是高發地區。HCC占所有原發性肝癌病例的90%以上[3]，其高發病率對患者和醫療系統都構成了重大挑戰。傳統的HCC診斷方法包括肝穿刺活檢、血清腫瘤標志物檢測和影像學檢查等。然而，這些方法存在一些局限性。肝穿刺活檢雖然是一種常用的病理診斷手段，但它是侵入性的，只能提供局部組織的有限信息，并且可能引發并發癥。血清腫瘤標志物的敏感性和特異性也存在一定限制，因為它們受到多種因素的影響，如肝炎病毒感染和肝功能狀況。而影像組學作為一種近年來新興的無創、全身性的腫瘤分析方法，在HCC診斷中扮演著越來越重要的角色。影像組學是一種涉及圖像獲取、分析和解釋的跨學科領域，通過對醫學影像數據進行定量和定性分析，以提取有關疾病生物學特征和組織學信息的方法[4]。它融合了影像學、計算機科學、數學和統計學等多個學科的技術和方法，可以通過多種成像模態而獲取多維、多參數的腫瘤圖像信息，并結合計算機輔助分析方法，從形態學、功能學和代謝學等多個層面揭示腫瘤的特征和進展。它不僅可以提供對腫瘤的非侵入性評估，還可以在診斷、病灶定位、分期、治療決策和預后評估等方面提供有價值的信息。本研究旨在對近年來影像組學在HCC研究中的應用新進展進行全面梳理和總結，并探討影像組學未來在HCC中的潛在研究方向和價值。

1 影像組學在HCC診斷中的應用

1.1 影像組學用于HCC的鑒別診斷

HCC的精準診斷對于患者的治療和預后至關重要。然而，HCC與其他肝臟良惡性腫瘤常常具有相似的影像表現，鑒別診斷時容易混淆，這給HCC的精準診斷帶來了巨大的挑戰。近年來，不少學者嘗試利用影像組學技術對HCC和其他容易相混淆的肝臟腫瘤進行鑒別診斷。Liu等[5]報道利用CT和MRI影像組學特征的機器學習方法可以較好地鑒別HCC、膽管癌和肝細胞-膽管細胞混合癌，模型的預測效能曲線下面積（area under curve，AUC）值可達0.81。Lewis等[6]發現體積定量表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）直方圖參數及肝臟影像報告和數據系統（liver imaging reporting and data system，LI-RADS）分類對HCC與其他原發性肝癌（肝內膽管細胞癌、HCC合并肝內膽管細胞癌）具有良好的鑒別能力，AUC值可高達0.90。此外，馮忠園等[7]報道基于MRI的影像組學模型在鑒別HCC和肝內膽管細胞癌上具有良好表現。周子東等[8]亦發現18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）PET-CT影像組學能較好地鑒別中低分化HCC和肝內膽管細胞癌。Nie等[9-10]研究和驗證了基于CT的影像組學技術在非肝硬化肝臟中術前鑒別HCC和肝細胞腺瘤、肝臟局灶性結節增生上具有亮眼表現。Wu等[11]和王禹博等[12]均研究并證實了基于增強MRI的影像組學技術對HCC和肝血管瘤進行鑒別診斷的可行性。在基于超聲圖像的影像組學方面，楊穎等[13]報道基于超聲影像組學方法在評估肝臟良惡性占位上具有較好的診斷效能。在鑒別HCC和肝轉移瘤方面，王雪虎等[14]發現基于CT的影像組學技術對原發性HCC和結直腸癌肝轉移病灶的鑒別診斷具有良好的效能和應用前景。

1.2 影像組學用于預測HCC的病理組織學分級

病理組織學分級是HCC患者的重要預后因素，常在術前接受穿刺活檢或術中取腫瘤標本進行檢測。但這些手段都是侵入性的，對患者有潛在的損傷風險。影像組學技術則利用非侵入性的影像學相關多階特征，對腫瘤的病理組織學分級進行潛在地預測。Wu等[15]發現基于MRI的影像組學可以成功地對低級別和高級別HCC進行分類，T1和T2加權聯合的MRI影像組學模型的AUC值達0.742。在另一個類似的研究中，Brancato等[16]提取了T2加權圖像和增強MRI的動脈期、門脈期和延遲期圖像的影像組學特征，構建了HCC病理組織學分級的預測模型，模型AUC為71%～96%，這表明基于T2加權圖像和增強MRI各期的影像組學模型在預測HCC病理組織學分級上具有良好的效能。Mao等[17]則探討了基于增強CT的影像組學特征在術前預測HCC病理分級中的應用價值，結果提示將影像組學特征與臨床因素聯合應用于機器學習模型訓練時，模型的性能顯著提高，AUC值達0.8014，且從動脈期CT圖像中提取的特征可能比靜脈期CT圖像更可靠地預測HCC的病理分級。這表明影像組學特征可以無創地探索增強CT圖像與HCC病理分級之間的潛在關聯。Chen等[18]同樣報道了基于機器學習的CT影像組學在鑒別低級別和高級別HCC方面具有良好的評估性能，可能有助于個性化治療。

1.3 影像組學用于預測HCC的微血管侵犯

微血管侵犯是HCC患者術后早期復發的重要潛在因素之一，且與腫瘤的侵襲性和患者較差的生存結局有關。約15%～57%的HCC患者存在微血管侵犯[19-20]，其復發率較高，術后生存期較短。因此，術前預測HCC患者微血管侵犯情況對制定手術策略具有重要意義。一旦發現腫瘤存在微血管侵犯情況，手術切除范圍可能要適當進行擴大。目前尚缺乏較好的術前判斷微血管侵犯的手段，影像組學技術的出現似乎給這個難題帶來了突破口。Feng等[21]成功開發并驗證了基于增強MRI的腫瘤內和腫瘤周圍聯合影像組學模型，用于原發性HCC患者微血管侵犯的術前預測。在訓練集和驗證集中，模型的AUC值分別達0.85 和0.83，且在預測微血管侵犯方面優于放射科醫師。Xu等[22]則成功開發了一種基于增強CT影像組學技術并結合大規模臨床和影像學模式的計算方法，用以預測HCC患者的微血管侵犯情況，研究結果表明與腫瘤大小和腫瘤內異質性相關的影像組學是最重要的微血管侵犯預測特征。另外，盡管該模型在預測微血管侵犯上表現良好，但似乎并不能為常規的影像分析提供統計學上顯著的附加價值。Zheng等[23]同樣揭示了基于CT的影像組學技術作為微血管侵犯預測因子的潛在重要性。此外，還有許多學者利用基于CT和MRI的影像組學方法成功建立了HCC患者微血管侵犯的術前預測模型[24-25]。這些不同的報道均表明影像組學技術在預測HCC微血管侵犯上具有較高的應用價值。

2 影像組學在HCC相關分子標志物中的應用

2.1 影像組學用于預測HCC的Ki-67表達

HCC患者中Ki-67的高表達與疾病進展快、預后差相關。Wu等[26]開發并驗證了基于CT的影像組學模型，成功實現了對HCC患者Ki-67表達水平的預測。Li等[27]基于增強MRI并結合紋理分析的方法發現肝膽期、動脈期和門靜脈期的圖像特征有助于預測Ki-67 的表達水平。Fan等[28]則使用基于增強MRI的影像組學方法發現：結合動脈期影像組學評分和血清甲胎蛋白（AFP）水平的最優模型顯示出較高的AUC值用于術前Ki-67表達水平的預測。

2.2 影像組學用于預測HCC的CK19表達

細胞角蛋白CK19表達與腫瘤侵襲性行為、對治療的抵抗以及不良預后（包括較差的總生存期和復發）相關[29]。Wang等[30]報道血清AFP≥400 ng/mL、動脈邊緣強化、StdSeparation三維紋理特征均與CK19陽性表達相關。其中，StdSeparation三維紋理特征可能是一種可靠的成像生物標志物，可以提高診斷性能。Chen等[31]成功建立并驗證了基于增強MRI術前預測HCC患者的CK19 表達水平的影像組學模型，聯合AFP指標，該模型AUC值增加至0.833，另外該研究還發現了瘤內出血和瘤周低血壓是HCC復發的獨立危險因素。Yang等[32]亦成功建立了一種基于術前MRI的影像組學模型，用于HCC患者CK19表達水平的預測。該研究回顧性納入了一個多中心、時間獨立的257 例患者隊列，從術前多序列MRI圖像中提取了968 個影像組學特征，采用多元邏輯回歸、支持向量機、隨機森林和人工神經網絡算法構建影像組學模型。另外，該研究還發現CK19在男性患者中的陽性率明顯較高。

2.3 影像組學用于預測HCC的P53、PI3K等基因的表達

抑癌基因P53可作為腫瘤生物標志物，在HCC發病過程中發揮重要作用。P53突變也被認為是抗腫瘤治療的可行靶點。Wu等[33]證實HCC患者的P53突變與CT上的灰度共現矩陣有直接關系。磷脂酰肌醇-3激酶（phosphatidylinositol-3 kinase，PI3K）信號是調節HCC侵襲性的關鍵途徑之一，與索拉非尼應答相關。Liao等[34]通過基于CT的影像組學方法來預測HCC樣本中PI3K信號通路的體細胞突變。訓練集的AUC值介于0.694～0.771，而外部驗證集中，基于動脈期的影像組學模型AUC值達0.733，表現較好。該模型有可能表征HCC中PI3K信號的改變，并有助于確定索拉非尼治療的潛在候選藥物。

2.4 影像組學用于預測HCC的β-arrestin1磷酸化狀態

β-arrestin1 的磷酸化狀態與索拉非尼耐藥有關[35]。Che等[36]成功開發和驗證了基于增強CT的影像組學模型，用以預測HCC中的β-arrestin1磷酸化狀態。該研究回顧性地納入了99例HCC患者，在門脈期CT圖像上沿腫瘤邊緣人工勾畫病灶區域，并提取相應的影像組學特征。最終選取4 個具有顯著統計學意義的影像組學特征用于構建影像組學模型。在多因素分析中，丙氨酸轉氨酶水平、門脈期圖像上的腫瘤大小和腫瘤邊緣是預測HCC患者β-arrestin1磷酸化陽性的重要獨立因素。最終，結合臨床放射危險因素和影像組學特征的融合模型的判別性能AUC值達0.898，這表明該影像組學模型是評估HCC患者β-arrestin1 磷酸化狀態的可靠工具，對于改善HCC患者的預后具有積極意義，為更好地識別從索拉非尼治療中獲益的患者提供了可能。

3 影像組學在HCC預后中的應用

3.1 影像組學用于預測HCC的治療反應

Chen等[37]開發并驗證了一種基于增強CT的臨床及影像組學融合模型，用于術前預測中期HCC患者首次經動脈化療栓塞（transarterial chemoembolization，TACE）治療后的療效。該回顧性研究納入595例中期HCC患者，提取基于來自4 個感興趣區域的3，404 個影像組學特征。內部和外部驗證結果表明該模型具有良好的高性能水平，內部和外部AUC值分別為0.94和0.90。該模型在預測中期HCC患者的首次TACE治療反應方面表現出色，可以提供一個強大的預測工具，以幫助選擇適合接受TACE治療的患者。此外，Ivanics等[38]同樣建立了一種基于增強CT的TACE后HCC患者治療反應的影像組學預測模型，門脈期模型AUC值高達0.87，該模型可能是預測TACE治療反應的有用工具。Kong等[39]則開發并驗證一種基于MRI的影像組學模型，用于預測中晚期HCC患者的TACE治療反應。該研究樣本量偏小，共納入99例中晚期HCC患者，術前行MRI檢查，術后3 個月按相關標準評價治療反應。從T2加權的TACE前圖像中提取396個影像組學特征進行模型構建。通過受試者工作特征曲線、校正曲線和決策曲線對模型的性能進行評價。該影像組學模型在訓練集和驗證集中的AUC值分別達0.812 和0.866。在融合AFP值、Child-Pugh評分、巴塞羅那臨床肝癌（Barcelona clinical liver cancer，BCLC）分期的臨床指標后，該模型的訓練集和驗證集的AUC值分別增加至0.861和0.884。決策曲線分析顯示該模型具有較好的臨床應用價值。不同于上述研究都是圍繞TACE治療反應，Horvat等[40]則研究從預處理MRI中提取的定量結構特征是否可以預測HCC患者對射頻消融（radiofrequency ablation，RFA）的持續完全緩解。這項初步研究表明，治療前MRI的影像組學分析可能有助于識別最有可能對RFA有持續完全反應的HCC患者。

3.2 影像組學用于預測HCC的治療后腫瘤復發

早期HCC是保留肝功能的理想切除對象，然而，這些患者中約有一半會復發，并且尚缺乏可靠的預后預測工具。Ji等[41]探討影像組學特征對早期HCC切除術后腫瘤復發的預測作用。該研究基于影像組學的模型給出了高、中、低復發風險的三個風險層和復發腫瘤數量的不同特征，并成功證實了基于術前和術后增強CT特征的影像組學模型有助于預測早期HCC的腫瘤復發。Kim等[42]成功建立了基于術前MRI預測直徑為2～5 cm的單發HCC根治性切除后早期（≤2年）和晚期（＞2年）復發模型，該研究還發現在HCC影像組學分析中納入腫瘤周圍變化的重要性。Shan等[43]則成功建立了基于CT影像腫瘤周圍影像組學特征的預測模型，探討其對HCC根治后早期復發的預測效果。另外，還有學者[44]亦成功建立了基于CT或MRI的HCC治療后復發預測模型，這進一步驗證了影像組學技術在HCC臨床診療實踐中的輔助價值。

3.3 影像組學用于預測HCC的術后肝衰竭

術后肝功能衰竭（posthepatectomy liver failure，PHLF）是肝硬化合并HCC患者肝切除術后最嚴重的并發癥之一。目前可用于預測術后殘余肝功能的臨床指標尚不夠準確。Cai等[45]開發并驗證了一種基于門脈期CT的影像組學模型用于術前預測HCC患者肝切除術后PHLF。該研究納入112例連續行肝切除術的HCC患者，從門脈期CT圖像中提取了713個影像組學特征。所構建的模型AUC值達0.822，再進一步納入臨床指標（終末期肝病模型和表現狀態），預測模型AUC值提升至0.864，這表明該模型對于HCC術后PHLF的發生具有良好的預測效能。Zhu等[46]則建立一種基于術前增強MRI的影像組學模型，用于預測肝硬化合并HCC患者肝切除術后PHLF的發生。在這項回顧性研究中，共納入101 例HCC患者的術前肝膽期增強MRI圖像，建立了基于影像組學的預測模型。該模型在預測PHLF方面表現優異，AUC值達0.894。

3.4 影像組學用于預測HCC的生存期

在涉及HCC切除術后生存預測的研究中，Xu等[22]的樣本量最大，共495例。在他們的研究中，綜合臨床-影像組學因素和基于CT的高影像組學評分的風險模型與長期死亡率和疾病特異性復發獨立相關。Kim等[47]評估了基于CT的影像組學模型在TACE術后患者生存預測中的應用，該研究報道結合影像組學特征和臨床指征（HCC大小、Child-Pugh評分和AFP）的聯合模型優于臨床模型或影像組學模型。Akai等[48]研究表明影像組學分析與隨機生存森林（random survival forest，RSF）相結合可能有助于預測可切除HCC患者的生存預后。Zheng等[49]成功建立了一種基于術前CT圖像的影像組學模型用于評估孤立性HCC患者的術后生存情況，該模型可能是對當前分期系統的補充，并有助于對孤立性HCC患者進行分層個體化治療。Blanc-Durand等[50]成功建立了一種基于治療前18F-FDG PET圖像的影像組學模型用于預測不可切除HCC患者使用釔-90經動脈放射栓塞治療（transarterial radioembolization using Yttrium-90，90Y-TARE）后的無進展生存期和總生存期。

4 小結與展望

盡管影像組學在HCC中的應用取得了諸多進展，但目前仍然存在一些技術和方法挑戰需要克服。首先，影像數據的質量和一致性對于準確的分析和解釋至關重要。因此，標準化的影像采集和處理流程的建立是必不可少的。其次，影像組學還需要與臨床數據和分子數據進行融合，以獲取更全面的信息。通過建立開放的影像數據庫和共享平臺，可以促進影像組學的研究和應用。同時，制定統一的影像數據標準和規范，有助于不同研究機構之間的數據比較和結果驗證。

總之，影像組學在HCC中展現了巨大的潛力和應用前景。盡管面臨技術和方法的挑戰，但通過不斷地研究和發展，影像組學將為個體化醫療提供更精準、有效的策略和工具。與其他研究領域的合作和融合將進一步推動影像組學的發展，為HCC患者的診療和管理帶來更大的獲益。