內鏡技術在胰腺外科中的應用

濮曉帆，許斌，彭淑牖

浙江大學醫學院附屬邵逸夫醫院 普外科，浙江 杭州 310016

胰腺疾病是消化道疾病的難點，也是腹部外科的疑難問題之一[1]。經過數十年的發展，胰腺外科已經進入到微創時代，包括胰十二指腸切除、遠端胰腺切除、胰腺中段切除和胰腺局部剜除等手術都已經可以在腹腔鏡下以微創手術的方式完成。同時，以經內鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP）和超聲內鏡（endoscopic ultrasound，EUS）為代表的消化內鏡技術的日趨成熟[2]，也為胰腺疾病的精準微創診治提供了新的手段。內鏡技術以其微創、精準、高效等優勢，已經在胰腺疾病外科診斷、外科治療及外科并發癥處理的全過程中發揮著重要的作用。甚至在某些疾病的診治方面，內鏡治療比外科手術更微創有效，成為外科手術的替代方案。內鏡技術在胰腺外科中的應用主要在診斷和治療兩方面。在診斷方面，利用ERCP或EUS，可以最大程度貼近病灶獲取高清晰度影像，并進行病理活檢以提高診斷能力；在治療方面，主要包括術前準備和術后并發癥的處理以及胰腺腫瘤介入治療等。本文結合作者的臨床經驗和國內外文獻就內鏡技術在胰腺外科診斷和治療中的應用進行綜述。

1 內鏡技術在胰腺疾病診斷中的應用

用于胰腺疾病診斷的內鏡技術主要包括EUS引導下的細針穿刺抽吸術（endoscopic ultrasonographyguided fine-needle aspiration，EUS-FNA）、EUS引導下細針穿刺活檢術（endoscopic ultrasonographyguided fine-needle biopsy，EUS-FNB）、EUS彈性成像（endoscopic ultrasonography elastography，EUSEG）、對比增強EUS（contrast-enhanced endoscopic ultrasonography，CE-EUS）和共聚焦激光顯微內鏡（confocal laser endomicroscopy，CLE）。

1.1 超聲內鏡技術在胰腺癌診斷中的應用

胰腺癌惡性程度高，早期診斷困難，5 年生存率不足10%[3]。US、CT和MRI是最常用于胰腺癌臨床診斷的影像學手段。在一項涵蓋了22項研究總計1 170例患者的統計中，EUS在胰腺癌診斷中的中位靈敏度為94%，這明顯高于CT（74%）、MRI（79%）和US（67%）[4]。另外一項研究收集了206例臨床考慮胰腺癌但是CT未發現明顯占位的患者資料，其meta分析結果顯示，70%（144 例）的受試者被確定存在胰腺腫塊，平均直徑為（21.0±1.2）mm，其中42.2%（87例）為胰腺癌[5]。這些研究表明EUS在胰腺癌的診斷，尤其是小胰腺癌的診斷方面具有明確的優勢。另外，自從1992 年首次報道了EUS-FNA/FNB在胰腺疾病診斷中的應用以后，目前EUS-FNA/FNB在胰腺癌中的診斷價值已被廣泛認可。因為可通過EUS引導下穿刺獲得胰腺癌的病理診斷，所以EUS-FNA/FNB將胰腺癌診斷的靈敏度和特異度分別提高至91%～93%和93%～98%[6]。由此可見，EUS和基于EUS的技術（如FNA/FNB）在胰腺癌診斷中發揮著重要作用。近年來許多胰腺內鏡中心采用快速現場病理評估技術（rapid on-site evaluation，ROSE）來提高胰腺實性病變EUS-FNA的準確率和敏感度。ROSE技術的核心是在內鏡穿刺操作的現場對穿刺獲取的標本進行顯微鏡下的初步病理觀察，以明確獲得的組織是來自正常胰腺還是目標病灶，必要時可以重復穿刺，盡量減少假陰性結果。

最近的一項RCT研究顯示，ROSE組的準確率為94.8%，無ROSE組準確率為70.1%（P＜0.001）；ROSE組敏感度為94.4%，無ROSE組敏感度為65.1%（P＜0.001）。ROSE對胰腺實性病變的EUS-FNA有重要價值，建議需要提高EUS-FNA準確率的醫療中心開展ROSE。

1.2 超聲內鏡技術在胰腺囊性腫瘤診斷中的應用

隨著影像技術的提高，胰腺囊性腫瘤（pancreatic cystic neoplasms，PCNs）被越來越多地檢出。據報道，在不同種族人群中，其檢出率在1.9%～49.1%[7]。PCNs主要被分為4種類型：漿液性囊性腫瘤（serous cystic neoplasms，SCN）、黏液性囊性腫瘤（mucinous cystic neoplasms，MCN）、胰腺導管內乳頭狀黏液瘤（intraductal papillary mucinous neoplasms，IPMN）、實性假乳頭狀瘤（solid pseudopapillary neoplasm，SPN）[8]。SCN一般被認為是良性的，SPN具有低度惡性潛能。而IPMN和MCN是黏液性腫瘤，有惡變潛能[9]。因此，正確區分不同類型的囊性腫瘤及識別其惡變征象對于胰腺疾病的治療和預后尤為重要。

CT和MRI通常被用于評估PCNs。CT在胰腺囊性腫瘤良惡性診斷中的準確率約為71%～78%，而MRI區分良性和惡性囊腫的準確率為55%～76%。而在診斷 IPMN 和其他囊腫類型胰腺疾病的敏感度方面，MRI優于CT（96%vs80%）[10]。因此CT、MRI在評估PCNs中的表現仍不佳，有待其他輔助檢查的進一步完善。EUS因能夠檢測PCNs惡變的高危因素，識別囊內微結構，如壁結節、增厚的隔膜或黏液等，被推薦作為CT、MRI的其他輔助方式[11]。有報道稱，EUS區分良性和惡性囊腫的準確率為65%～96%[12]。相較于單純EUS，CE-EUS被認為具有更好的檢測壁結節的能力[13]。Zhong等[14]的研究表明，CE-EUS鑒別PCNs的準確度超過92%，遠高于CT（76.9%）、MRI（78.9%）和EUS（84.2%）。EUS-CLE可通過特殊熒光劑，進行實時體內顯微成像以評估黏膜內血管、組織連接及細胞成分等。Anand等[15]認為，細針型CLE可以提高胰腺囊性疾病亞型診斷的準確率和特異度。由此可見，EUS在胰腺囊性疾病診斷中的作用重大，且CE-EUS、EUS-CLE等可以對病變特征進行補充，從而進一步提高診斷效能。

2 內鏡技術在胰腺疾病外科治療中的應用

2.1 內鏡引導下的引流

2.1.1 胰腺假性囊腫的引流

假性囊腫是胰腺炎或胰腺手術后最常見的并發癥。廣義的“胰腺假性囊腫”包括胰腺假性囊腫（pancreatic pseudocyst，PPC）和包裹性壞死（walledoff necrosis，WON）。盡管兩者在影像學表現及成分上存在不同，但是兩者在外科治療的原則和方法上具有共通性，因此在本文中我們將PPC和WON合并闡述。一般認為，當PPC/WON直徑超過6 cm、囊腫持續存在6周以上及合并囊內感染、出血、壓迫周圍臟器等并發癥時，囊腫便不易自行吸收，需要引流干預[16]。相比于傳統的外科手術引流方式，內鏡下的引流方式具有微創、并發癥少、復發率低等優勢，目前已成為胰腺外科治療PPC/WON的重要方法[17]。

對于與主胰管相通或者繼發于慢性胰腺炎的PPC/WON，可選擇ERCP放置胰管支架引流使胰液重新引流回腸道[18]。對于與主胰管關系不明確的PPC/WON，可以考慮在EUS引導下經胃腸壁穿刺引流使假性囊腫的積液引流到腸道。EUS引導下的穿刺引流因其成功率高，且并發癥少，目前作為內鏡引流的首選治療技術[19]。它可以通過超聲探頭分辨囊液的成分來區分PPC和WON，并且可以進行囊內和囊腫周圍血管的探測，避開血管選擇最佳的穿刺點進行穿刺。但是需要針對不同的囊腫類型，選擇置入不同的引流支架。如成分單一的單純的PPC，可放置1 根或者多根直徑7～10 Fr（2～3 mm）的雙豬尾塑料支架。有研究表明，單根7 Fr塑料支架引流的單純性PPC，治療成功率也可達100%，與使用更大或多個支架的成功率和長期隨訪結果相當[20]。當然也有研究表明，塑料支架在PPC引流過程中更容易出現移位、脫落、閉塞和感染等并發癥[21]。近期有研究報道，雙腔固定金屬支架（lumen-apposing metal stent，LAMS）用于PPC/WON引流成功率較塑料支架更高，并發癥發生率更低，尤其適用于壞死物成分較多的WON引流[22]。而且LAMS孔徑較大，后續還可以行內鏡下壞死組織清除術?？傊?，根據囊腫的來源、位置和大小等因素，PPC/WON的治療也需要制定個性化的方案。EUS技術尤其是LAMS的應用為假性囊腫的治療提供了全新的選擇。筆者所在單位采取以上技術成功治療了數十例繼發于外科手術和胰腺炎的假性囊腫，獲得豐富的經驗。

2.1.2 超聲內鏡引導下的胰管引流

超聲內鏡引導下胰管引流（endoscopic ultrasound guided-pancreatic duct drainage，EUS-PDD）對于內鏡醫師來說是最具技術挑戰性的手術之一。自從Fran?ois等于2002年首次報道了EUS-PDD，國際上相關研究便不斷被報道[23]。EUS-PDD最常見的適應證是傳統內鏡逆行胰管造影（endoscopic retrograde pancreatography，ERP）引流失敗或手術后解剖結構改變的胰管高壓患者。胰管高壓常見的原因有慢性胰腺炎相關的胰管狹窄及結石、胰管斷裂，以及外科術后胰腸吻合口狹窄等[24]。

慢性胰腺炎相關的胰管狹窄及結石的治療策略為祛除結石、通暢引流、降低胰管壓力。通常首選體外沖擊波碎石和ERP引流治療，對于上述治療措施失敗的患者可考慮外科手術治療[25]。當患者無法耐受外科手術，可選擇EUS-PDD作為潛在治療手段。一項關于胰管狹窄ERCP失敗后行EUS-PDD的多中心國際合作研究表明，其技術成功率可達89%，總體臨床緩解率達81%[26]。這需要進一步的前瞻性研究來評估其遠期效果。

胰腸吻合口狹窄是胰十二指腸切除術后導致胰管高壓的主要原因。如需到達胰腸吻合口，需用小腸鏡輔助完成ERP（enteroscopy-associated ERP，e-ERP）。在一項納入Whipple術后接受e-ERP的35例患者和EUS-PDD的40例患者對比研究中，研究者發現兩項技術的成功率分別為20%和92.5%，臨床緩解率分別為23.1%和87.5%。這表明，相較于e-ERP，EUS-PDD在解決Whipple術后胰腸吻合口狹窄導致的胰管高壓方面優勢更加明顯[27]。另外，在一項對24 例接受術后胰瘺引流的患者研究中，5 例患者進行了EUS-PDD，其余19例患者接受經皮引流術，結果表明EUS-PDD和經皮引流術均取得了100%的技術成功，EUS-PDD短期和長期臨床緩解率均為100%，而經皮引流術的短期和長期臨床緩解率分別為61.1%和83%[28]。隨著EUS-PDD技術的發展和成熟，EUS-PDD有望成為胰腸吻合口狹窄伴胰管高壓及術后胰瘺患者的一線治療方案。

2.2 留置胰管支架預防和降低手術后的胰瘺

隨著影像技術的發展，胰腺腫瘤的檢出率明顯提高。傳統的胰腺腫瘤切除方式對胰腺腫瘤的根治效果較為理想，但是以創傷大、出血多、并發癥發生率高等為代價。對于良性或低度惡性潛能的胰腺腫瘤，盡可能地減小手術創傷及保留胰腺功能成為越來越多醫療機構關注的重點。

胰腺功能保留性手術主要有保留十二指腸的胰頭切除術、胰腺節段切除術和胰腺腫瘤剜除術。而在這其中，胰腺腫瘤剜除術創傷最小、保留的胰腺實質最多，但其術后胰瘺的發生率可達20%～50%。因此，不少學者通過術前預置或術中留置胰管支架來減少胰管損傷及降低術后胰瘺發生率。Xu等[29]認為，腫瘤與主胰管間距＜（2～3）mm為胰瘺的獨立危險因素，對于這類患者術前內鏡下置入胰管支架可顯著降低術后胰瘺發生率（支架組與非支架組術后胰瘺發生率分別為37.5%和71.4%，P=0.028）。而在徐強等[30]對9 例胰管支架置入的病例分析中，其術后胰漏的發生率高達55.6%，這可能與該研究中的腫瘤均位于胰頭、胰頸，腫瘤距離主胰管距離很近[（1.40±0.58）mm]有關。也有個例報道表明，當術中發生胰管損傷，置入胰管支架，可幫助修補并減少術后并發癥的發生率。Kokudo等[31]報道了1例胰島素瘤剜除術的病例，術中切除一段2 cm主胰管，置入支架后用6-0 PDS端端吻合胰管，同時將兩側斷面縫合關閉，術后未發生并發癥。丁國平等[32]報道了1例接受局部剜除術的胰頸部SPN，術中因腫瘤壓迫胰管，分離后胰管出現損傷；術中置入胰管支架后，將破口兩端靠近后縫合，術后少量胰瘺通過腹腔引流管引流后自行好轉，未出現腹腔感染、出血等嚴重并發癥。由此可見，利用術前預置或術中留置胰管支架，能夠有效幫助外科醫師在施行胰腺腫瘤摘除術時更好地識別主胰管并保護其連續性，且能預防術后嚴重胰瘺的發生，降低相關并發癥發生率。

2.3 內鏡引導下胰腺腫瘤介入治療

2.3.1 內鏡超聲引導下射頻消融（endoscopic ultrasound-guided radiofrequency ablation，EUS-RFA） EUS-RFA是一種新型的腫瘤治療方法，被視為胰腺腫瘤的潛在治療選擇。EUS-RFA正在成為治療胰腺神經內分泌腫瘤的安全有效的方法。一項納入11項研究包含292 例胰腺神經內分泌腫瘤患者的meta分析顯示，EUS-RFA的技術成功率為99.2%，完全放射學反應率為87.1%，部分放射學反應率為11.4%，臨床緩解率達94.9%；而不良反應的發生率為20%，大多都是輕度到中度，重度不良反應發生率僅為0.9%[33]。這表明，EUS-RFA為胰腺神經內分泌腫瘤的治療提供了一種可行的方法，具有出色的技術成功率、高放射學反應率和臨床緩解率，以及可接受的不良反應率。另一項有關EUS-RFA在胰島素瘤治療中的研究發現，EUS-RFA不良反應的發生率明顯低于外科手術，分別為18.0%和61.8%。在嚴重不良反應的發生率方面，EUS-RFA無嚴重不良反應發生，明顯低于外科手術的15.7%。EUS-RFA和外科手術的臨床有效率分別是100%和95.5%，兩者差異無統計學意義[34]。這表明EUS-RFA比手術更安全，對于胰島細胞瘤的治療也非常有效；如果隨機臨床試驗得到進一步證實，EUS-RFA有望成為散發胰島素瘤的一線治療方案。Khoury等[35]分析了8項研究中121例接受EUS-RFA的胰腺癌患者，其不良反應發生率為13%，且大多數為輕度，但是并未提示該技術對胰腺癌患者的遠期生存有幫助；研究者同時對4 項研究涉及38例接受EUS-RFA的胰腺囊性疾病患者進行分析，其不良事件大多是輕微的，發生率為9.1%，囊腫完全或部分放射學反應率為36.8%。盡管EUSRFA在胰腺神經內分泌瘤和胰島素瘤治療中的安全性和有效性均很顯著，但仍需要進行多中心前瞻性試驗才能將這種治療方案作為一線治療方案。

2.3.2 內鏡超聲引導下細針注射（endoscopic ultrasonography-guided fine-needle injection，EUSFNI）EUS-FNI是在EUS引導下通過FNA針遞送各種抗腫瘤藥物的一種技術。Chang等[36]首次應用EUS-FNI將細胞植入物注射進入8 例不可切除胰腺癌患者的腫瘤中，結果表明無與手術相關的并發癥發生，有2例部分緩解和1例輕微緩解，中位生存期為13.2個月。由于這項研究證明了EUS-FNI的安全性和可行性，后續涌現了多項研究涉及多種藥物或制劑用于EUS-FNI治療局部晚期或不可切除的胰腺癌。其中最大的一項是由Herman等[37]開展的通過注射TNFerade生物制劑聯合5-氟尿嘧啶和放療治療局部晚期胰腺癌的Ⅲ期臨床試驗，結果顯示通過EUSFNI注射TNFerade的患者與未注射的患者相比，并未獲得生存獲益，其中位總生存期是10個月。該結果表明EUS-FNI對胰腺癌患者的生存獲益不確切，有待更多的臨床試驗和相關新的注射制劑的應用，為該技術在胰腺癌患者治療中的應用提供更多證據。

2.3.3 EUS引導下放射性粒子植入 EUS引導下放射性粒子植入是一種超聲內鏡引導下將具有治療作用的放射源植入腫瘤內部，讓其持續放出射線摧毀腫瘤細胞的治療手段。Sun等[39]在豬模型中進行EUS引導下粒子植入至胰腺腫瘤，所有粒子均成功植入，未發生遷移，沒有明顯的并發癥[38]。接著該團隊對15例不可切除的胰腺癌患者進行了可行性研究，結果顯示30%的患者具有臨床獲益，20%的患者出現了胰腺炎和胰周液體積聚等并發癥。Li等[40-41]的研究表明，125I粒子植入術聯合化療可以延長局部晚期胰腺癌以及胰腺癌肝轉移患者的生存時間，緩解疼痛并提高生活質量。由此可見，EUS引導下粒子植入可以作為不可切除胰腺癌相對安全且有獲益的治療方式。

3 小結與展望

內鏡技術日趨成熟，并在胰腺外科診治中發揮重要作用。相較于傳統影像學方法如US、CT和MRI，它提高了胰腺腫瘤的診斷準確率，為后續胰腺外科精準治療提供了診斷依據。同時，隨著其衍生介入技術理論和實踐的完善和發展，內鏡技術在胰腺手術前留置胰管支架、胰腺術后并發癥的處理及胰腺腫瘤介入治療等方面體現出了其特有的優勢。胰腺外科的微創理念已經深入人心，內鏡技術的發展日新月異。將胰腺外科微創技術和內鏡技術結合應用必將精準微創治療推向另一個高度，并讓更多的患者能夠從中獲益，享受更加安全、有效、微創和精準的治療。