免疫監控指導治療臍血移植后急性移植物抗宿主病一例并文獻復習

吳正宙?詹麗萍?闕麗萍?吳曉君?徐宏貴?黃科

【摘要】目的 探討以皮疹為主要表現的急性移植物抗宿主?。╝GVHD）在免疫監控指導下的精準診療效果。方法 回顧1例因高危急性髓系白血病接受非血緣臍血移植、其后出現頑固性皮疹的患兒的臨床資料及診治過程，以“造血干細胞移植”“免疫重建”和“急性移植物抗宿主病”的中英文為檢索詞，對以下數據庫的相關論文進行檢索：PubMed、Web of Science、CNKI、萬方數據知識服務平臺，收集檢索到的病例資料并進行分析。結果 該例1歲9月齡女性患兒成功獲得造血重建，移植后22 d患兒頭部、后頸部出現密集紅色丘疹（面積約19%）、瘙癢明顯，口服他克莫司、外用激素類藥物后皮疹無好轉（面積>90%），此時監測CD3+細胞、CD8+細胞、CD3+CD69+細胞、CD3+HLA-DR+細胞比例明顯升高，調節性T細胞（Treg）比例下降。免疫指標支持T淋巴細胞活化，考慮Ⅱ度aGVHD（皮膚3級），遂予加強免疫抑制治療方案。期間患兒皮疹有消退，但仍反復，并伴皮膚明顯脫屑，復查CD3+細胞、CD8+細胞、CD3+HLA-DR+細胞比例仍偏高，遂再次調整治療方案、加強抗排斥，患兒皮膚aGVHD好轉。定期監測原發病完全緩解、植入比例100%、免疫重建穩定，隨訪至移植后32個月，患兒無病存活。檢索到相關文獻9 篇，均論證了早期CD3+細胞、CD8+細胞、活化T淋巴細胞比例升高以及Treg下調與aGVHD發生相關。結論 對異基因造血干細胞移植術后患者的免疫狀態進行動態監測，有利于評估其免疫重建情況及疾病狀態（如aGVHD），有助于制定合理的免疫抑制治療方案，使患者獲得良好預后。

【關鍵詞】造血干細胞移植；臍血；急性移植物抗宿主??；免疫監控；免疫重建

Treatment of acute graft-versus-host disease after umbilical cord blood transplantation under the guidance of immune monitoring： a case report and literature review Wu Zhengzhou， Zhan Liping， Que Liping， Wu Xiaojun， Xu Honggui， Huang Ke.? Department of Pediatrics， Sun Yat-sen Memorial Hospital， Sun Yat-sen University， Guangzhou 510120， China

Corresponding author， Huang Ke， E-mail： hke@mail.sysu.edu.cn

【Abstract】Objective To explore the effect of the precise diagnosis and treatment of a case of acute graft-versus-host disease （aGVHD） with rash as the main manifestation under the guidance of immune monitoring. Methods Clinical data and diagnosis and treatment of a child with high-risk acute myeloid leukemia who developed intractable rash after receiving unrelated umbilical cord blood transplantation were retrospectively analyzed. Using the keywords of “hematopoietic stem cell transplantation”“immune reconstitution” and “acute graft-versus-host disease”， relevant literatures were searched from PubMed， Web of Science， CNKI and Wanfang databases， and relevant cases were collected and analyzed. Results Hematopoietic reconstruction was successfully achieved in this 1 year 9 months old girl. On day 22 after transplantation， the skin of head and back neck of the patient showed dense red papules （approximately 19% in area）， with obvious itching. Under the treatment of oral tacrolimus and topical hormone drugs， the rash was not alleviated （area>90%）. Meanwhile， the proportion of CD3+ cells， CD8+ cells， CD3+CD69+cells and CD3+HLA-DR+cells was significantly increased， and the proportion of Treg cells was decreased. The immune indexes supported T lymphocyte activation， then diagnosis of gradeⅡaGVHD （skin grade 3） was made， and the immunosuppressive regimen was strengthened. During this period， the skin rash of the child subsided， but recurred， and accompanied by obvious skin desquamation. The proportion of CD3+ cells， CD8+ cells， and CD3+HLA-DR+cells remains relatively high， supporting the diagnosis of aGVHD. Therefore， the anti-GVHD regimen was adjusted and strengthened， and the aGVHD of the childs skin was mitigated. Regular monitoring showed that the primary disease was completely relieved， the implantation rate was 100%， and the immune reconstitution was stable. During 32-month follow-up after transplantation， the child obtained disease-free survival. Nine relevant literatures were retrieved， all of which demonstrated that the increased proportion of early CD3+ cells， CD8+ cells， activated T lymphocytes and Treg downregulation were associated with the occurrence of aGVHD. Conclusion The dynamic monitoring of the immune status of patients after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation is helpful to evaluate their immune reconstitution and disease status （such as， aGVHD）， thereby assisting clinicians to formulate a reasonable immunosuppressive regimen and bring favorable prognosis to patients.

【Key words】Hematopoietic stem cell transplantation； Cord blood； Acute graft-versus-host disease； Immune monitoring；

Immune reconstitution

急性移植物抗宿主?。╝GVHD）是異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）后的主要并發癥和非復發死亡的主要原因［1-2］。其發生機制為抗原提呈細胞激活供者來源的同種異體反應性T 淋巴細胞，發生同種異基因免疫反應，攻擊受者自身組織，引起組織細胞損傷與器官功能障礙［3-4］。allo-HSCT術后aGVHD的發生率高達30%～60%，經典aGVHD發生在移植后100 d 內，以斑丘疹、胃腸道癥狀或瘀膽型肝炎為臨床表現［5］。目前aGVHD的診斷需根據病史、臨床表現、病理檢查結果進行綜合判斷。但aGVHD的臨床表現并沒有特異性，易與藥物疹、感染相關皮疹、預處理所致胃腸道毒性反應、腸炎、病毒性肝炎等相混淆，不利于早期診斷與及時治療。本文報道1例以皮疹為主要表現的aGVHD患兒在免疫監控指導下的精準診療過程，同時進行文獻復習，旨在為臨床醫師在移植患者的術后管理方面提供經驗參考。

對象與方法

一、1例以頑固性皮疹為主要表現的aGVHD患兒臨床資料的收集

收集2019年8月在我院因高危急性髓系白血?。ˋML）接受非血緣臍血移植后出現以頑固性皮疹為主要表現的1例aGVHD患兒的臨床資料，并對其在免疫監控指導下的精準診療過程進行總結分析。本研究通過我院醫學倫理委員會批準（批件號：SYSKY-2023-251-01），并豁免知情同意。

二、文獻檢索

以“造血干細胞移植”“免疫重建”和“急性移植物抗宿主病”的中英文為檢索詞，對以下數據庫截至2023年6月收錄的論文進行檢索：PubMed、Web of Science、CNKI、萬方數據知識服務平臺，收集檢索到的病例資料并進行分析，總結在allo-HSCT術后免疫重建過程中各免疫細胞亞群與aGVHD的關聯特點。

結果

一、1例以頑固性皮疹為主要表現的aGVHD患兒的病歷資料

1.一般情況

患兒女，1歲9月齡，因“確診AML 4月余，擬行造血干細胞移植術”于2019年8月19日入我院治療。4月余前患兒因“咳嗽1個月，發熱20 d，發現白細胞升高1周”于2019年4月1日首次入住我院，完善MICM檢查確診為AML（AML-M5，伴TET2、TP53突變，WT1高表達），予NOPHO-AML 2004 方案AIET（阿糖胞苷 200 mg/m2 第1～4日，伊達比星 12 mg/m2 第2、4、6日，依托泊苷100 mg/m2第1～4日，6-硫鳥嘌呤100 mg/m2 1次/

12 h、第1～4日）、AM（阿糖胞苷 100 mg/m2第1～5日，米托蒽醌 10 mg/m2第1～3日）、HA1M（阿糖胞苷1 g/m2 1次/12 h、第1～3日，米托蒽醌10 mg/m2

第3～5日）化學治療。期間腦脊液檢查未見異常，監測骨髓形態、流式細胞學均提示白血病完全緩解，但仍可檢測到TET2基因、TP53基因等突變位點，診斷高危AML。擬行allo-HSCT治療，干細胞來源為人類白細胞抗原（HLA）高分配型8/10相合非血緣臍血?；純合礕1P1試管嬰兒，足月剖宮產出，出生后無窒息、搶救史。其患有“先天性甲狀腺功能減退癥”，規律口服優甲樂治療，定期監測甲狀腺功能正常。其父母非近親結婚，身體均健康。

入院體格檢查：生命體征平穩，體質量12.5 kg（+0.9 SD）。神志清晰。全身皮膚黏膜無蒼白、黃染、皮疹及出血點。淺表淋巴結未捫及腫大。咽無充血，雙側扁桃體無腫大、異常分泌物。雙肺呼吸音粗，未聞及干、濕啰音。心臟聽診無異常。肝、脾肋下未觸及。

2.實驗室及輔助檢查

胸部CT：雙肺散在炎癥。骨髓細胞形態：白血病治療后完全緩解骨髓象。流式細胞檢測（骨髓）：微小殘留病變（MRD）<0.01%。骨髓WT1基因定量：WT1表達分數65.53%，結果顯示高表達（正常值<55%）。頭顱及全脊柱MRI平掃+增強、腦脊液檢查等提示無髓外浸潤。其他相關檢查無異常。

3.治療經過

入院后評估原發病為完全緩解狀態，無移植禁忌證，按計劃行allo-HSCT。由于患兒骨髓WT1基因仍高表達，故于2019年8月17日至21日予地西他濱20 mg/（m2·d）去甲基化治療，過程順利。入院后第8日開始行清髓性預處理化學治療：氟達拉濱30 mg/（m2·d） 移植前8～4 d，白消安每次0.8 mg/kg、1次/6 h、移植前4～7 d，環磷酰胺60 mg/（kg·d） 移植前2～3 d。預處理結束后第2日輸注臍血44.4 mL（總有核細胞數11.06×107/kg，CD34+細胞數11.5×105/kg）。予他克莫司（FK506）、嗎替麥考酚酯預防GVHD。移植前胸部CT提示肺炎，預處理期間予頭孢哌酮舒巴坦抗菌、百炎凈+氟康唑預防真菌、更昔洛韋預防病毒感染。移植后1、2、3、6、9、12個月抽取患兒外周血檢測淋巴細胞亞群、調節性T細胞（Treg）、T淋巴細胞活化狀態、胸腺細胞輸出功能（CD4+CD45RA+細胞、CD4+CD45RA+PTK-7+細胞），以判斷患兒免疫重建狀態，且在患兒調整免疫抑制劑期間增加檢測頻率以協助判斷免疫耐受情況，見表1、2。

4.植入情況及合并癥

移植后12 d中性粒細胞植入，移植后35 d血小板植入，移植后14 d查植入比例為100%，呈完全臍血供者嵌合狀態。移植早期曾出現中性粒細胞缺乏伴發熱，予抗感染治療后好轉。移植后22 d患兒頭頸部出現密集紅色丘疹（面積約19%），瘙癢明顯，無發熱、腹瀉，查T淋巴細胞活化狀態提示早期活化T淋巴細胞（CD3+CD69+細胞）比例較移植前升高10倍，考慮為aGVHD， 采用改良的Glucksberg 標準進行評分，診斷為Ⅰ度aGVHD（皮膚1級）［5-6］。予外涂糠酸莫米松軟膏及口服FK506治療，期間監測血藥濃度為11.4～15.1 mmol/L，

皮疹較前消退。移植后27 d患兒身體的皮疹明顯增多，主要分布在頭頸部、軀干、臀部及雙側大腿，皮疹性質同前，雙手掌、腳底明顯充血（面積>90%），結合CD3+細胞、CD8+細胞、晚期活化T淋巴細胞（CD3+HLA-DR+細胞）、Treg比例的變化情況與臨床表現相符，診斷為Ⅱ度aGVHD（皮膚3級）。遂在原口服FK506的基礎上靜脈滴注甲潑尼龍2 mg/（kg·d）治療。治療3 d后患兒皮疹無消退且有進展趨勢，考慮有啟動二線治療的必要性，結合近期炎癥因子TNF-α為23.80 pg/mL，較參考值（0～8.1 pg/mL）上限升高2倍，遂加用2針TNF受體拮抗劑（0.4 mg/kg、2次/周，10月3日、10月6日使用），并根據我院移植中心GVHD的治療經驗，加用甲氨蝶呤（8 mg/m2、1次/周，共2次，10月4日、10月10日使用），期間甲潑尼龍逐漸減量。移植后36 d患兒皮膚評分仍為3級，炎癥因子IL-2受體（IL-2R）為2 512 U/mL（223～710 U/mL），遂加口服蘆可替尼（1.25 mg、2次/日）。移植后40 d皮疹面積仍>50%，復查CD3+細胞、CD8+細胞、CD3+HLA-DR+細胞比例無明顯下降，查IL-2R 1 650 U/mL，予最大口服劑量

0.166 mg/（kg·d）后監測FK506血藥濃度仍偏低（血藥峰濃度6 mmol/L），遂停用FK506，改口服環孢素（CsA），期間監測血藥濃度130～235 ng/mL，同時蘆可替尼加量（2.5 mg、2次/日）。調整治療方案5 d后，患兒面部、胸前皮疹較前減少，但后背、雙下肢皮疹消退仍較慢，基底皮膚充血較明顯，伴皮膚明顯脫屑。移植后48 d患兒全身皮疹再次增多，呈網狀紅褐色斑丘疹、皮膚明顯脫屑。在免疫抑制較強的情況下，患兒發生感染的風險顯著增加。復查CD3+細胞、CD8+細胞、CD3+HLA-DR+細胞比例仍明顯偏高，支持免疫性皮膚損傷。遂請皮膚科會診，考慮為移植后皮膚反應，建議加強外用藥，予丙酸氟替卡松軟膏+FK506軟膏治療，其后患兒皮疹逐漸消退。

5.治療結果、隨訪及轉歸

患兒于移植后50 d病情穩定出院，無新發皮疹，頭面部、臀部皮疹消退，后背、腹部、雙下肢可見陳舊性皮疹，顏色變淡，可見明顯皮屑，無其他不適。出院時免疫抑制方案為口服甲潑尼龍片（4 mg，每日晨服1次），CsA口服液（0.28 mL，1次/12 h）、口服蘆可替尼（2.5 mg、2次/日）。移植后60 d患兒皮疹基本消退，此時查CD3+細胞比例恢復正常，CD8+細胞輕度升高，雖然CD3+HLA-DR+細胞比例仍偏高，但Treg較1個月前上升20%，評估皮膚aGVHD控制良好，且患兒為高危AML，為減少復發風險，予停用甲潑尼龍片，CsA、蘆可替尼逐漸減量。免疫抑制劑減量期間，患兒皮疹無復發、血象穩定，監測不同時間段的免疫細胞絕對值逐漸恢復正常，見表2。定期監測原發病完全緩解、植入比例100%，隨訪至移植后32個月，患兒無病存活。

二、文獻檢索結果

檢索到相關中英文文獻9 篇，其中臨床研究 7 篇、綜述2篇，主要描述及論證了兒童和成人患者接受allo-HSCT治療后，在其適應性免疫重建中免疫細胞亞群與aGVHD的關系，見表3。

討論

allo-HSCT是目前治療多種難治性惡性血液病的最有效方法，其成功的關鍵環節之一是移植后免疫系統重建（IR）［7-9］。IR受多種因素影響，這些因素影響著免疫恢復的速度和模式［10-13］。IR包括固有IR與適應性IR［8］。固有免疫系統的粒細胞、NK細胞、NKT淋巴細胞等的重建在移植術后20～30 d內迅速發生，一般數周至數個月即可完成；適應性免疫系統的淋巴細胞（包含T淋巴細胞和B淋巴細胞）的重建速度則較慢，一般需1至2年。相對于外周血干細胞移植（PBSCT）而言，非血緣臍血移植（UCBT）在移植術后3個月內淋巴細胞總數較低，提示IR延遲，這與臍帶血中總有核細胞數量少有關。在移植術后9個月，UCBT患者的淋巴細胞重建較PBSCT患者快，這可能是因為臍帶血中富含可重建造血的最原始干細胞，免疫重建能力更強［14］。Ando等［15］的研究顯示，allo-HSCT后28 d內，PBSCT患者體內的總淋巴細胞、CD4+細胞亞群、CD8+細胞、NKT細胞和NK細胞計數高于UCBT患者；在移植術后100 d，UCBT患者中的總淋巴細胞以及B淋巴細胞、CD4+細胞亞群和NK細胞數開始顯著升高，與之相反的是，CD8+細胞數則明顯下降。此外，也有文獻報道PBSCT術后CD8+細胞恢復更快，而UCBT術后則是Treg和CD4+細胞恢復更快［14］。本例AML患兒臍血移植后免疫重建情況與此相似。

對移植后患者的免疫狀態進行動態監測有利于評估其免疫功能重建恢復情況及疾病狀態。相關研究表明，發生Ⅲ～Ⅳ度aGVHD患者在移植后1～3個月其體內的CD3+細胞明顯高于未發生aGVHD患者［16］。CD8+細胞的過早恢復是發生aGVHD的高危因素［17］。本例患兒在移植后1個月內，CD3+細胞、CD8+細胞明顯升高，預示著發生aGVHD高風險，這與其后續的臨床進展過程相符。Paz Morante等［18］發現，在aGVHD發生早期，aGVHD患者的CD3+CD69+細胞比例較未發生aGVHD者明顯升高，故移植后定期監測CD3+CD69+細胞可早期預警aGVHD。Treg是抑制移植排斥反應的重要亞群，在aGVHD患者中Treg顯著下降，通過監測移植后Treg的數量和比值有助于了解aGVHD治療效果、指導用藥［19-20］。UCBT患者移植后Treg的快速重建較PBSCT患者具有明顯優勢，且在移植后9～18個月UCBT 患者的Treg可維持較高水平，預示預后更好［14］。本例患兒的Treg在移植后9個月即恢復至較高水平，對控制aGVHD起到非常重要的作用。通過檢測胸腺初始性T細胞（CD4+CD45RA+細胞、CD4+CD45RA+PTK-7+細胞）在移植后患者體內的含量，可以預估患者CD4+細胞重建是否會出現遲緩，以協助調整免疫抑制劑用量［21］。本例患兒的CD4+CD45RA+PTK-7+細胞在移植后180 d升高至移植前的2.5倍，是其體內CD4+細胞重建穩定的有效信號。

移植后IR是allo-HSCT成功的關鍵，而aGVHD是影響移植后IR的主要因素。及早有效地控制aGVHD，是促進患者移植后IR及獲得良好生存預后的保障。雖然目前移植后IR及GVHD的機制仍未完全清楚，但移植后免疫細胞的恢復情況與臨床之間的相關性卻可以為移植患者的術后管理提供參考。雖然本例AML患兒在臍血移植早期IR遭受了aGVHD的打擊，但通過密切監測其IR情況，并及時調整免疫抑制劑方案，使aGVHD得到有效控制，其免疫細胞也得以快速恢復，最終獲得較好的預后。

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（收稿日期：2023-05-26）

（本文編輯：洪悅民）