《肺癌合并慢性阻塞性肺疾病診療國際共識》解讀

鄧海怡 周承志

我國肺癌和慢性阻塞性肺疾病(COPD)患者疾病負擔沉重。2017年COPD和肺癌的死亡負擔分別位于我國第3位和第4位[1]。兩者互為危險因素,約40%～70%的肺癌患者合并COPD[2],每年約0.8%～2.7%的COPD患者發生肺癌[3]。醫生對肺癌合并COPD(LC-COPD)診斷與治療關注不足,且肺癌和COPD共存會使治療變得更復雜、更具挑戰性。因此,中華醫學會呼吸病學分會肺癌學組和COPD學組組織國內外腫瘤學、呼吸內科、放射科、介入科和胸外科等領域的專家,制定并發布了《肺癌合并慢性阻塞性肺疾病診療國際共識》(以下簡稱該共識)[4]。該共識就LC-COPD的發病機制、診療總策略及臨床治療策略方面共提出了17項專家共識。本文對該共識的主要內容進行解讀,以期更好地指導臨床實踐。

一、發病機制

該共識指出肺癌和COPD存在共同危險因素,其中最主要的是吸煙,且兩者風險隨吸煙量和吸煙年限增加而增加[5-6]。其他共同風險因素包括大氣污染、職業性粉塵接觸(如煤礦工人、建筑工人等)、既往肺部疾病史等。肺癌和COPD可能具有相同的病理生理機制,如氧化應激、慢性炎癥、細胞衰老、端?？s短、上皮間質轉化、遺傳易感性和表觀遺傳改變等。因此,肺癌和COPD容易共存,并且相互促進。需注意的是,無論是肺癌還是COPD均可能是由多個因素、多種機制共同導致的。

二、診療總策略

1.COPD患者的肺癌篩查:該共識指出具有肺癌高危因素的COPD患者每年需進行一次低劑量CT的肺癌篩查。但是,該共識并沒有對肺癌高危因素進行說明。實際上不同國家的共識和指南對肺癌篩查都有不同的理解,然而,高齡和吸煙始終是肺癌篩查的重要考慮指標。COPD作為肺癌的危險因素之一,是否需要加強肺癌篩查值得進一步研究。

2.肺癌患者的肺功能檢查:肺癌患者應盡早行肺功能檢查,排除合并COPD的情況或實現COPD的早期診斷。同時,應在肺癌患者中監測肺功能的變化,以及時調整治療方案,延緩疾病進展,降低藥物不良反應,改善患者預后。

3.“癌肺同治”策略:戒煙是預防LC-COPD進展和提高生存率的最有效干預措施[7]。對于LC-COPD患者,抗腫瘤治療同時給予標準化治療COPD不僅可提高生活質量,也能改善預后[8]。因此,LC-COPD患者應接受“癌肺同治”。實行“癌肺同治”策略時,需要分清主/次矛盾:大部分情況下,肺癌是主要矛盾,但在疾病的某個階段,合并癥亦需要緊急處理,主要矛盾和次要矛盾可以相互轉化。

4.動態監測:應盡可能動態監測LC-COPD患者的病理類型、基因狀態及免疫狀態變化,從而及時調整治療用藥,尤其在腫瘤進展時。對于無法進行組織活檢的患者,可選用液體活檢。肺通氣功能監測應在治療前、每完成2個療程的藥物治療后(或至少每3個月)。對于合并中重度COPD的患者,在行肺通氣功能檢測同時應加做肺彌散功能檢測。

三、針對COPD的治療

1.穩定期的治療:無論肺癌所處階段,一旦診斷COPD,均應開始以支氣管擴張劑為基礎的吸入治療,并定期根據臨床癥狀、肺功能、急性加重風險和外周血嗜酸粒細胞計數調整用藥,可使用單一支氣管擴張劑、長效β2受體激動劑(LABA)+長效毒蕈堿受體拮抗劑(LAMA)或LABA+LAMA+吸入性皮質類固醇激素(ICS)[9-10]。LC-COPD患者發生急性加重風險比單純COPD患者更為顯著,因此LC-COPD患者可能需要采用更積極的初始治療方案(如LABA+LAMA或LABA+LAMA+ICS)。此外,LC-COPD患者應進行非藥物治療,包括戒煙、脫離有害因素接觸、疫苗接種、呼吸康復、氧療等[9-10]。

2.急性期的治療:對于LC-COPD患者,出現呼吸困難、痰量增加、膿性痰等呼吸道癥狀急性加重,應首先進行鑒別診斷,尤其需要鑒別腫瘤進展、胸腔積液、氣道阻塞、阻塞性肺炎、肺栓塞、氣胸、心力衰竭和心律失常等合并癥。在排除上述病因后,可診斷COPD急性發作(AECOPD),并作相應處理。

3.LC-COPD藥物治療的不良反應和相互作用:在肺癌治療的過程中,一些藥物可影響心臟復極而導致QT間期延長,另一些藥物則具有心臟毒性;此外,部分COPD治療用藥也可能導致QT間期延長。合并使用這些藥物可增加發生致命的尖端扭轉型室性心動過速(TdP)風險。在病情需要合并用藥時,應密切監測心電圖。此外,部分COPD治療用藥與抗腫瘤藥物合用可增強藥物的不良反應,故應避免合用或慎用。

(1)可導致QT間期延長的藥物[11-13]:①COPD治療用藥:a.支氣管舒張劑:主要為β受體激動劑(即使選擇性β2受體激動劑也存在該風險);b.抗微生物制劑:大環內酯類、喹諾酮類、伏立康唑、泊沙康唑等。②肺癌治療用藥:a.化療藥物:培美曲塞、柔紅霉素、多柔比星等;b.小分子激酶抑制劑:安羅替尼、奧希替尼等;c.單抗類:納武利尤單抗、帕博利珠單抗等;d.止吐藥:格拉司瓊、多拉司瓊、昂丹司瓊等。

(2)可增強抗腫瘤藥物不良反應的藥物:①伏立康唑可增強以下藥物的不良反應:多柔比星(可延長QT間期)、多西他賽(可增加骨髓抑制、發熱、腹瀉的風險)、長春新堿(血藥濃度可能升高,增加神經和其他嚴重不良反應)、塞瑞替尼(血藥濃度可能升高)等;②伊曲康唑可增強以下藥物不良反應:厄洛替尼(藥峰濃度明顯升高、藥時曲線下面積升高)、吉非替尼(藥峰濃度升高、藥時曲線下面積升高)、伊立替康(伊立替康及其代謝產物血藥濃度升高,程度不明;在伊曲康唑治療期間和治療后2周內禁用)等。

四、針對肺癌的治療

1.化療:LC-COPD的化療應考慮肺癌臨床分期、病理類型、體力狀況(PS)評分和COPD狀態。對于COPD病情控制處于穩定期患者,化療可參考肺癌指南的化療方案,選用含鉑雙藥或去鉑單藥化療方案。對于AECOPD患者,建議暫停使用細胞毒類藥物化療。

2.靶向藥物:對于LC-COPD患者,應根據不同分期、病理類型推薦基因檢測,并根據檢測結果優先靶向治療。LC-COPD患者出現靶向治療耐藥后,應根據患者情況、有無癥狀及進展范圍決定是否再次進行活檢以評估耐藥機制。如組織標本不易獲取,應使用循環腫瘤DNA(ctDNA)作為替代方法。如患者出現AECOPD,應首先治療AECOPD,危重患者可行機械通氣。在AECOPD穩定前應暫停腫瘤耐藥相關診治。

該共識著重強調了酪氨酸激酶抑制劑(TKI)誘導的間質性肺病(ILD)。不同TKI相關ILD(TKI-ILD)發生率比較無顯著差異。存在COPD可增加TKI-ILD發生風險,因此在對LC-COPD患者用藥前,應積極篩查TKI-ILD的其他風險因素。研究表明PS評分≥2分、男性、年齡>60歲、有吸煙史、已經存在ILD、伴有肺部感染、開始腫瘤治療1年內、有放療/化療史及聯合或序貫免疫治療史均是TKI-ILD的高危因素[14-17]。建議用藥前完善血常規、血生化、胸部CT和肺功能檢測,關注第一秒用力呼氣量(FEV1)、用力肺活量(FVC)、一氧化碳彌散量(DLCO)等肺功能指標,WBC計數、中性粒細胞計數及百分比、降鈣素原(PCT)等感染指標及IL-6等炎癥指標。對于有高危因素者,在用藥過程中應較常規腫瘤治療患者更密切地評估獲益與風險,動態評估患者PS評分,注意觀察患者有無胸悶、氣促等臨床癥狀的出現或加重,監測血清炎性標志物、感染指標、高分辨率CT(HRCT)、肺功能。如確診或高度懷疑藥物相關ILD,應停用TKI,啟動治療藥物相關ILD。治療方案以糖皮質激素為基礎,根據ILD嚴重程度調整激素劑量。根據患者氧合情況輔以不同呼吸支持方式。

3.血管靶向藥物治療:對于LC-COPD患者,應充分考慮具體血管靶向藥物的適應證和禁忌證,并根據肺癌具體病理分類和臨床分期,聯合血管靶向治療,同時密切監測不良反應。該共識考慮LC-COPD患者多為老年人群,這部分證據多為老年患者。對于晚期非鱗狀非小細胞肺癌(NSCLC)合并COPD患者,抗血管生成藥物可用于聯合治療或用作單藥(如安羅替尼[18])三線治療。對于晚期鱗狀NSCLC合并COPD患者,可考慮恩度聯合化療[19]或安羅替尼單藥三線治療[18]。廣泛期小細胞肺癌(SCLC)合并COPD患者可選擇安羅替尼聯合化療[20]。LC-COPD患者經抗血管生成藥物治療后發生不良事件的風險可能較高。如COPD可伴有炎性細胞因子增多、血管內皮細胞損傷,這些均可增加靜脈血栓栓塞事件的發生風險[21]。COPD患者由于肺通氣功能障礙、肺血管內皮功能障礙、呼吸道炎癥反應等多種因素,容易并發高血壓病等心腦血管疾病[22]。因此,LC-COPD患者在抗血管生成藥物治療期間,應動態監測血壓,密切關注其尿蛋白水平。對于出血和血栓的管理,應在使用抗血管生成藥物治療之前排除高危人群,在使用過程中動態監測并評估出血和血栓的等級。

4.免疫治療:LC-COPD患者免疫治療的臨床療效優于單純肺癌患者,COPD是NSCLC患者接受免疫治療后獨立的預后獲益因素。COPD患者氣流受限嚴重程度與免疫治療療效的相關性目前尚無統一結論。針對免疫檢查點抑制劑的使用是否會引起LC-COPD患者肺功能的變化,兩項前瞻性研究[23-24]均顯示:新輔助免疫治療并不會惡化患者肺功能,相反能改善其FEV1、FVC%和DLCO。但多項研究均顯示COPD與免疫檢查點抑制劑相關肺炎(CIP)的發生有關[25-26]。因此,接受免疫治療患者應定期接受肺部CT、肺功能檢查、SpO2檢測和細胞因子評估。對于合并COPD全球倡議(GOLD)3～4級COPD的肺癌患者,上述檢查尤為重要。即使臨床癥狀無明顯變化,也建議每兩個治療周期開展1次檢查,以及早發現早期CIP、早干預,防止CIP演變為嚴重不良事件。

對于中重度AECOPD導致急性呼吸功能不全或PS評分≥3分的患者,沒有充分證據顯示此類患者可從免疫治療中獲益。應遵循肺癌全身藥物治療和COPD治療的共同原則,即優先處理COPD急重癥,待PS評分改善至≤2分方可酌情開展肺癌免疫治療。對于未出現AECOPD和GOLD 1～2級的LC-COPD患者,免疫治療方案不必調整;GOLD 3～4級COPD患者則要謹慎采用雙免疫治療、免疫聯合抗血管生成治療和免疫聯合放療的治療方案。PD-L1≥50%的患者建議采用免疫單藥治療。

研究表明基線應用10 mg強的松弱化了免疫檢查點抑制劑的療效,導致客觀緩解率(ORR)、無進展生存期(PFS)和總生存期(OS)均低于對照組(基線應用<10 mg強的松)[27]。因此,在針對COPD的治療方案中,須規范使用糖皮質激素;而對于擬行免疫治療的患者,在COPD穩定的前提下,可適當調整全身糖皮質激素用量。研究顯示在接受程序性死亡受體-1(PD-1)/程序性死亡受體配體-1(PD-L1)抑制劑治療的晚期腫瘤患者中,治療前30天使用抗生素組患者OS顯著低于免疫治療同步使用抗生素組[28]。因此,應規范使用抗生素,以避免超適應證用藥、劑量/療程不合理等情況導致的免疫治療療效不佳。

5.介入治療:早期肺癌合并COPD患者如因肺功能和其他器官功能問題不能耐受手術或根治性放療,可采用放射性粒子植入治療;還可根據病灶的位置、大小及COPD分級選擇適宜的消融技術。消融方法的選擇通?；谀[瘤位置:如腫瘤位于肺中、外1/3處,可考慮射頻消融術(RFA)、微波消融術(MWA)或冷凍消融術(CRYO);對于鄰近氣道、胸膜或胸壁的中央型肺癌,應首選CRYO[29-30],該技術對直徑<30 mm的病灶效果尤佳。

中晚期肺癌的治療多以全身治療為主,但部分患者可因病灶侵襲或合并COPD而出現肺癌急重癥。聯合介入治療可緩解氣道阻塞和呼吸功能受損,從而挽救生命、提高生存質量。

對于合并COPD的中晚期肺癌,可行的姑息性介入治療包括氬等離子體凝固術、光動力治療、CRYO等。此外,氣管支氣管支架在臨床中的應用為肺癌合并重度氣道狹窄的患者提供了解除氣道阻塞、保持呼吸道通暢的直接手段,顯著改善了患者的生活質量。

應根據COPD分級、肺功能及腫瘤的位置、大小和臨床分期綜合考慮是否進行經支氣管鏡肺減容術(BLVR)。對無旁路通氣的患者來說,經支氣管鏡置入單向活瓣(EBV)是一種安全的替代選擇。經支氣管鏡熱蒸汽消融術(BTVA)也是一種用于治療重度肺氣腫的微創肺減容術。

6.放療:部分LC-COPD患者因肺功能的減退失去手術機會,可以根據腫瘤的位置、大小、臨床分期等具體情況考慮適宜的放射綜合治療。相關研究結果顯示對合并嚴重COPD(GOLD 3～4級)患者,立體定向放射治療(SBRT)能帶來生存獲益。因此該共識建議合并COPD特別是FEV1<30%的早期NSCLC患者可實施SBRT[31]。不適合手術或SBRT的局部晚期NSCLC患者可考慮采用常規放療。但常規胸部放療與肺功能下降相關[32-33]。在對LC-COPD患者實施放療的過程中要重視肺功能的評估和監測。在放療前應仔細評估患者的肺功能、肺氣腫程度,尤其在治療前應注意是否存在潛在ILD,充分權衡放療的風險和收益。

7.手術:LC-COPD手術前應完善術前心肺功能檢測。對于手術風險較高的LC-COPD患者,應首先行COPD治療和肺康復,然后再次評估相應指標,以盡量降低手術風險。術后進行藥物治療、戒煙和肺康復,有助于減輕癥狀,防止COPD加重,從而提高圍手術期安全性。LC-COPD的診斷和治療是一個高度復雜的過程,涉及臨床分期、病理結果、腫瘤異質性、疾病進展和個體差異等多重因素。應邀請多個學科(包括腫瘤內科、胸外科、呼吸與危重癥醫學科、放療科、病理科、影像科、麻醉科、營養科、內鏡中心支氣管鏡室等)的專家在充分權衡治療利弊的基礎上共同制訂MDT診療方案。

五、小結

LC-COPD是一種常見的共病組合。該共識指出LC-COPD患者需要考慮“共病兼治”、“癌肺同治”,并闡述LC-COPD治療策略和方法,為患者診治提供參考。但是該共識部分證據循證學級別較低,仍需進一步開展LC-COPD的相關研究,特別是大樣本研究,力求為LC-COPD的臨床診治提供更多有利證據。